開戦後は
比叡と共に空母機動部隊の護衛として、各地を転戦。
1942年の秋には、ガダルカナルを巡る攻防戦へと投入された。
同年11月15日、
比叡の沈没により失敗した飛行場砲撃を行うべく、霧島は艦隊を率いて海域に突入した。
日本側が
比叡喪失後も戦艦戦力を増強しなかったのに対し、米軍は最新鋭の戦艦サウスダコタとワシントンを同海域に派遣。
米戦艦率いる艦隊は水雷戦隊と遭遇し、護衛を失いながらも進撃。遂に霧島率いる主力部隊と接触した。
霧島は右舷10kmの至近距離にいる敵戦艦に対し、探照灯を照射。砲撃を開始した。
照らし出された戦艦サウスダコタは、駆逐艦との戦いで電気系統を損傷したこともあり、有効な反撃する間もなく滅多打ちにされた。
この間、サウスダコタの後方いたワシントンは、レーダーで霧島を捉えていたものの、敵味方との区別がつかず発砲を控えていた。
しかし霧島が探照灯を点灯したことで、目標の目途が付き砲撃を開始。レーダー照準された40.6cm砲弾が、霧島を襲った。
霧島は9発の命中弾を受け、大破炎上。瞬く間に霧島は戦闘不能、操舵不能に陥った。この時、霧島の艦橋が倒壊したという目撃証言もある（真偽不明）。
艦長はなんとか復旧を試みるも、被害は甚大であり、なんとか火災を食い止めるしか出来なかった。
機関の復旧が見込めないことから、艦長は自沈と総員退艦を決定。午前1時30分、霧島はサボ島西方で左舷艦尾から海中へと没していった。
霧島は日本戦艦で唯一、米戦艦と対等な砲撃戦を行った戦艦であった。
