本編で登場（ネタバレ注意）
ネイサン・ドレイク
本作の主人公。歴史の謎を追い求めるプロのトレジャーハンターで愛称は「
ネイト」。海洋冒険家「フランシス・ドレイク」の子孫を自負しており、首に下げたリングはその遺品で、彼の格言「偉業も小さな一歩から」と彫られており、ネイトのモットーとなっている。考古学の豊富な知識と優れた洞察力を持ち、わずかな証拠から歴史の謎を紐解く。皮肉屋だがユーモアに溢れ、危険な状況でも軽口をたたく余裕を失わない。その身体能力は優秀で、銃火器の扱い、格闘術の腕は一流。
海賊に監禁された挙句その海賊を身一つで壊滅させたり、灼熱の砂漠で飲まず食わずで１，２日過ごした直後にモリモリ戦闘したりと、意味不明な生命力を誇る。
ビクター・サリバン
ベテランのトレジャーハンターで愛称は「
サリー」。ネイトのパートナーであり、師匠でもある。多方面に多額の負債を抱えており金には少々汚い。しゃべりがうまく、未だに若い女性を口説くことも。現在は力仕事などはネイトに任せているが、冒険家としての腕、知識は衰えていない。幾度も命の危険を共にしたネイトとエレナには親心にも似た感情が芽生え始めており、本心では二人にヨリを戻して欲しがっている。
チャーリー・カッター
マーロウに雇われたトレジャーハンター。その行動力は雇い主のマーロウにも高く買われているほどだが、閉所恐怖症という一面も持つ。だが実はネイト達とは以前から付き合いがありマーロウを騙し情報を手に入れる為に彼女に近づき一芝居打っていた。歴史にも詳しくネイトに匹敵する知識と洞察力と身体能力を持ち、重要事項はしっかりメモを取るかなりのやり手。負けず嫌いでもある。
英語音声では「チャーリー」と名前で呼ばれているが、日本語音声では「カッター」と苗字で呼ばれている。日本人はよそよそしいなぁ。
サリーム
ルブアルハリ砂漠に眠る古代都市・アトランティスを護り続ける部族の長にして勇敢な戦士。マーロウらの秘密結社からアトランティスの奥に潜む重大な秘密を守るためにネイトに協力する。
良い人なのだがテンジン程の人気は無いのが現状である。
エレナ・フィッシャー
以前はアドベンチャー番組「アンチャーテッド」の司会を務めていたが、現在はフリージャーナリストとして世界中を股に掛けて行動している。少々頑固で奔放な性格だが、その行動力はネイトに引けをとらない。女性ながらに銃や乗り物の扱いにも長けており、また古代建築などの知識も豊富である。ネイトの良きパートナーとして数々の活躍を見せてきた。前作の後、ネイトと付き合い、一度はペアリングを付け合うほどの親密な関係にまで発展していたが、価値観の違いから別れてしまった模様。
クロエ・フレイザー
女性冒険家にして、男勝りのトレジャーハンター。ネイトとは以前付き合っていた。情報収集や策略を企てるのが得意。その美しさとは裏腹に、銃撃戦や格闘戦などどんな環境したにおかれても動じない精神力を持ち、怖いもの知らずで衝動的な性格。本作ではネイトの冒険に協力する。
キャサリン・マーロウ
ネイト達の前に立ちふさがる秘密結社のマダムボス。サリーの元恋人。圧倒的な経済力を持ち、美しく年を重ねたその容姿とささやく言葉で周囲を巧みに操る。しかし、その見た目からは想像もつかない冷酷さと支配欲を備え持つ。ネイトとサリーの過去を知る数少ない人物。 マーロウが率いる秘密結社の起源はフランシス・ドレイクが仕えたエリサベス一世の時代まで遡る。オカルトめいた儀式、陰謀を画策してきたと囁かれるが歴史の表舞台には決して現れない謎の組織である。
タルボット
マーロウの側近。秘密結社のナンバー2で、組織とマーロウへ崇拝とも思えるほどの忠誠を誓っている。組織の屈強なエージェントたちで構成された実動部隊を統括するリーダーでもあるため、その身体能力は高く、銃やナイフの扱いに長ける。また、特殊な幻覚剤入りの銃弾を携行しており、それを使った上で巧みな話術を用い相手を洗脳・尋問するなど、一見すると紳士的に装っているが、実際はマーロウ以上に冷酷かつ卑劣な性格。
ラムセス
マーロウらの秘密結社に金で雇われた、アラビア海を根城に活動する海賊団のリーダー。陽気な言葉の裏側には残忍さを見せる。
オンラインのみ登場
ガブリエル・ローマン
裏社会で名を馳せる犯罪組織のボス。私設の傭兵部隊を組織するほどの財力を持つ。コレクションの充実のため、ドレイク卿の財宝を狙っていた。ビジネスの為ならば手段を選ばない非情な一面を持つ。
アトック・ナヴァロ
ローマンが所有する傭兵部隊のリーダー。その性格は凶暴でローマンにたしなめられる事もしばしば。傭兵として優秀なだけでなく、インカ帝国神話など考古学関連の知識も造詣が深く、エル・ドラドの秘宝の話をローマンに持ちかけたのも彼だった。
エディー・ラジャ
ローマンに雇われている海賊団のリーダー。ネイトとはかつてビジネスを共にしたことがあり、顔馴染み。
ハリー・フリン
プロのトレジャーハンターであり、マルコ・ポーロの消えた船団の秘宝の話をネイトに持ち出した張本人。報酬さえ良ければどんな仕事も引き受ける。ネイトに協力を仰ぎ、ある目的を達成しようとした。しかしプロにしては実力は如何ともしがたく、準備は万全だがネイトに比べると知識や洞察力に劣り、謎に行き詰ったりと粗が目立つ。
カール・シェーファー
ヒマラヤ奥地の村に住み着き、マルコ・ポーロの消えた船団の秘宝の存在を知る謎の人物。かつてはある組織に雇われ、探検隊を率いて調査をしていたようである。英語だけでなくチベット語も堪能。
テンジン
ヒマラヤの村に住む男性で、大雪の中で大怪我をして倒れていたネイトを助けた。その後もシャングリラの調査やラザレビッチの傭兵部隊との戦闘にとネイトに協力してくれた人格者。チベット語しか話せず英語も理解できないが、ネイトのジャスチャーから意思を汲み取りサポートしてくれた。エマ（ペマ？）という娘がいる。
顔はゴッツいのにすごく愛嬌が感じられるのはなんでだろうね。
ゾラン・ラザレビッチ
元セルビアの亡命戦争犯。ある襲撃事件で死亡したと思われていたが、テロ組織のリーダーとして自ら傭兵部隊の指揮をとっていた。顔の右側面から右腕にかけての大きな火傷の痕と、鍛え上げられた屈強な肉体が特徴。傭兵部隊を組織する財力だけでなく、自身の戦闘能力も高い。残忍な性格で、一見その力と金で部下を従えている様に見えるが、そのカリスマ性に心酔している部下も多い。ヒトラーなどの歴史上の独裁者達への造詣が深く、また彼らを敬愛しており、自身も独裁者として歴史に名を刻もうとした。
カメラマン ジェフ
前作でフリージャーナリストとなったエレナとともに行動していたカメラマン。しかし、ラザレビッチによって命を落としてしまった。
