Clinical PK/PD内検索 / 「データの作成方法（ルール）」で検索した結果

• データ作成のテクニック
  ...EVID DV データの作成方法（ルール）
• データの作成方法（ルール）
  カンマ区切り (csv) 形式，もしくは空白区切り形式のデータとする． # で始まる行はコメントとみなされる． 欠測値のセルには 0 もしくは . を入力しておく． すべて数値でなければならない．男女を表すのに， M ， F は使えない．それぞれ，例えば，0，1 とコード化しておいて入力する必要がある． 被験者 ID は連続している必要はない．また，逆転しても構わない．ただし，例えば，間に別 ID 番号をはさんで同一 ID を記述しても，別被験者とみなされる．例えば，以下のように記述したとしても，一回目と二回目の ID = 1 は別の被験者とみなされる． #ID TIME DOSE CP 1 0 1 0 1 1 0 12 2 0 1 0 2 1 0 34 1 0 1 0 1 1 0 56...
• メニュー2
  ...の書き方（ルール） データの作成方法（ルール） NONMEM実行方法 例題１ 個体間変動 COVステップの意義 母集団解析の目的 バリデーション シミュレーションとは PK/PD解析 解析スキル ガイドライン R入門 論文 今日 - 昨日 - 総計 -
• ブートストラップ
  ブートストラップデータの作成 SAS の PROC MULTTEST を使う．データを最終的に仕上げる際に PROC SQL が必要になる場合が多い．少々面倒． S-Plus の sample() 関数を使う．最終仕上げは merge() 関数で簡単にできる．
• コントロールファイル作成のテクニック
  DATA INPUT SUB INFN INFN PK ERROR PRED DES TOLとは THETA OMEGA 相関の取り扱い SIGMA EST COV TABLE $TABLE SIM SUPER $SUPER コントロールファイルの書き方（ルール）
• 定常状態データの入力
  　定常状態時の種々の投与方法に応じた形で NONMEM データセットを記述することは，かなりの慣れを要する．一種のパズルのようなものでもある． 　基本的には SS フラグと II データアイテムを用いて，定常状態のデータを記述する． SS = 0 単回投与 SS = 1 定常状態 SS = 2 定常状態，ただし，SS=1 の定常状態投与に重ね合わせる形でさらに投与が行われている場合． II 投与間隔 　いくつかの例をもとに，慣れていくしかないであろう． 定常状態（一日一回投与） 定常状態（一日二回投与） 定常状態（一日三回投与）
• データ（例題１）
  CSV ファイル： http //www.geocities.jp/ott4def/MyWiki/ClinPharm/Ex1/EX1.csv このデータの先頭部分 (ID = 1 ～ 2) は次のとおり． #ID TIME AMT DV 1 0 1000 0 1 8.29 0 39.471 1 8.65 0 33.426 1 13.96 0 25.027 1 20.29 0 18.219 2 0 1000 0 2 1.75 0 93.891 2 3.82 0 82.108 2 10.77 0 31.094 2 15.93 0 13.808 データは「カンマ区切り (csv)」形式もしくは「スペース区切り」形式で保存して，NONMEM 解析に用いる． ...
• コントロールファイルの書き方（ルール）
  原則，すべて半角大文字で書く．小文字は原則不可． Windows で使うならば，ファイル名のみ，大文字，小文字どちらを用いてもよい． 適宜，改行，半角スペースで区切って，見やすくすることができる．全角スペース，および，タブは使用不可． 全角スペースやタブが入ったコントロールファイルのエラーは発見しにくいので要注意． セミコロン (;) の後はコメントとして無視される．コメント部分には日本語も使用可． 1 行の文字数は 80 字以内．それ以上書いても無視される． 最後の行にセミコロン (;) だけの行を入れることを勧める．（決まりではないが，思わぬトラブルを防止するためにも，実行することを強く勧める）． コントロールファイルの例： コントロールファイル（例題１） コントロールファイル作成のテクニック
• 二値データのシミュレーション方法
  /* 方法 (1) 簡易版 PR = ...; DV = 0; IF PR = 0.5 THEN DV = 1; 方法 (2) PR = ...; DV = 0; R = RANUNI(); IF R = PR THEN DV = 1; */ %LET NSIM = 1000; *** 1 群 (1 用量) あたりのシミュレーション回数 ***; %LET SEED = 2601; *** 乱数の種 ***; DATA p; *** Group = 1 ～ 9, それぞれ母確率 10%, ..., 90% に対応させる ***; DO Group = 1 TO 9; DO i = 1 TO NSIM; *** +/- 50% のばらつきを持たせる ***; pr = Group / 10 + RANUNI( ...
• PKのためのR/S-PLUS
  PK のための R/S-PLUS データの読み込みcsv ファイルの読み込み NONMEM $TABLE 出力ファイルの読み込み データの書き出しcsv ファイルの書き出し グラフ作成個体別経時推移 散布図行列 PPK 関連NONMEMの起動 被験者背景の分布の検討 POSTHOC 推定値と被験者背景との関連の探索 GAM? nlme? データの読み込み csv ファイルの読み込み 欠測値の扱い 文字列の扱い NONMEM $TABLE 出力ファイルの読み込み データの書き出し csv ファイルの書き出し グラフ作成 個体別経時推移 散布図行列 PPK 関連 NONMEMの起動 被験者背景の分布の検討 POSTHOC 推定値と被験者背景との関連の探索 GAM? nlme?
• PPK/PD解析のスキル
  初級PPK 解析 解析結果の評価 データセット作成 理論 中級PPK 解析 PK/PD 解析 解析結果の評価 データセット作成 シミュレーションDeterministic なシミュレーション モンテカルロシミュレーション 理論 上級PPK 解析 PK/PD 解析 シミュレーション 理論 （以下，順不同です．また，ビギナーレベルに相当するスキルのリストアップはまだほとんどできていません） 初級 PPK 解析 被験者背景の各要因間の関係を把握するために相関係数，直線回帰，(ノンパラ回帰，) ができる． 散布図（行列）を作成できる． NONMEM の解析結果 (OUTPUT) が与えられたとき，「結果を表にまとめる」ことができる． 個別予測 (IPRED) の値をファイルに出力させることができる． ある共変量が PK パラメータに有意な影響を与えるかどうかを検定できる． 解析結...
• 個体間変動モデルの構築
  （以下はまだドラフト．あまりにラフすぎる） 基本的な考え方 たとえば，（吸収相のない）２－コンパートメントモデルを考える．推定すべき PK パラメータは ＣＬ，Vcentral，Q，Vperipheral の 4 つである．原理的にはこれら 4 つのパラメータすべてに個体間変動（個人差）は存在するはずである．しかし，それらすべてが実際に推定できるとは限らない．どの PK パラメータの個体間変動を推定することが可能かを得られているデータに基づいて検討する必要がある． 上記２－コンパートメントモデルの場合でいうと，個体間変動パラメータの推定可能性に関しては以下の組み合わせが考えられる（もちろん，例外はありうる）． CL のみの個体間変動を推定可能 CL と Vcentral のみの個体間変動を推定可能 CL，Vcentral，Q のみ，あるいは CL，Vcentral...
• $TABLE
  $TABLE 使用方法 $DATA (出力項目) [FILE=filename][NOPRINT][ONEHEADER][FIRSTONLY][NOAPPEND] 解説 出力項目 出力項目を何も指定しないと，標準では DV, PRED, RES, WRES の 4 項目がテーブルに出力される．通常はこれでは情報不足であり，たいていの場合，最低限 ID は追加する必要がある．また，予測値のテーブルを出力させる際には TIME も必要であろう．なお，たとえば，ID, TIME を追加出力させたい場合は $TABLE ID TIME と指定すればよい．DV, PRED, RES, WRES に関しては何も指定しなくても自動的に出力される．$ERROR で指定した個別予測値を項目として指定するとテーブルに出力される．たとえば，$TABLE ID TIME IPRE IRES と...
• PPK基本モデルの構築
  基本例題 例題１ 例題２ その後の課題 POSTHOC?, IPRED ADVAN4? での解析 定量限界以下濃度の扱い どの PK パラメータに個体間変動を考慮するか 静注製剤の場合ADVAN1?, ADVAN3? 経口，静注が混在する場合 反復投与データの入力ADDL?, SS? 定常状態の考え方定常状態データの入力 点滴データの入力? Tlag? 個体内誤差モデル? 経口製剤だが，吸収相のデータが少ない場合 個体間変動間の相関 FOCE?, FOCE-INTER? 非線形 PK モデルADVAN6/8? TOLとは 吸収飽和モデル 代謝飽和モデル $PRED INFN
• 濃度の予測区間
  個体間変動と個体内変動を考慮した濃度の予測区間を構成する。 非線形混合効果モデル 　CL と V の個体間変動はいずれも 20%CV、個体内変動は 10% として、5 点 x 100 人のデータを発生させる。そのデータに対して、「真のモデル」(=データ発生に用いたモデル) を用いて FO 法で NONMEM パラメータを推定する。その結果を用いて、パラメトリック・ブートストラップにより個体間変動パラメータをシミュレートして、個体間変動のみを考慮した予測区間を構成。さらに、正規近似を用いて個体内変動分を加算した予測区間を求める。 　以上のプロセスによって 90% 区間をシミュレーションしてみたところ、もともとのデータをどれくらいの割合で含んでいるか？ 種類 カバー率 個体間変動のみ 84% 個体内変動も 96% 　こうやって構成する予測区間と、「元のデータの何割を含んで...
• 確率論的シミュレーション
  NONMEM での確率論的シミュレーション NONMEM で stochastic simulation を実施する際に，考えなければならないのは次の四点である． データをどう作成するか． パラメータをどう発生させるか． 多数回の実行をどう自動化するか． 多数回の実行結果をどう集計するか． 1. データをどう作成するか NONMEM にできるのは，与えられたデータセットに従った計算を行うことだけである．したがって，デザイン（どういう TIME にどういうイベントが発生するか）が異なる複数被験者の計算を行いたいなら，それに応じたデータを事前に用意しておく必要がある． したがって，「採血時点をランダムにする試験デザイン」でのシミュレーションを行いたい場合には，NONMEM だけではどうしようもない．NONMEM 内部で TIME をランダムに発生させることは不可能なので．よって，別のプロ...
• Rで外部データファイル読込
  R での外部データファイル読込 Excel (クリップボード経由) Excel (ODBC 経由) Access (ODBC 経由) SAS (XPT 形式) # Excel 上でデータ範囲（ヘッダの変数名の行も含む）をコピーしてから data - read.delim( clipboard , header=T) # ODBC 経由で Excel データ読込 library(RODBC) # RODBC パッケージ # cn - odbcConnectExcel( d /data.xls ) # Excel ファイルに接続 sqlTables(cn) # シート名を表示 data.xls - sql...
• 個体間変動
  どの PK パラメータに個体間変動を考えるべきか． 原理的にはもちろんすべての PK パラメータに個体間変動は存在するはず． しかし，実際のデータに基づいてその個体間変動を推定できるかどうかは別問題．２－コンパートメントモデルを用いた解析の際に，ペリフェラルコンパートメントに関連する PK パラメータ (K12, K21 あるいは Q , Vperipheral) の個体間変動を求めることは多くの場合，できない． どの PK パラメータの個体間変動を推定することができるか，を検討する必要がある． 参照 個体間変動モデルの構築 OMEGAの構造情報
• 定常状態（一日一回投与）
  目次 採血，その後投与 投与，その後採血 これは簡単である．一日一回，朝のみに投与が行われるとして，採血当日の投与と採血の関係を， 前日朝の投与以来投与せずに採血．その後投与． 当日朝に投与，その後採血． の 2 種類に分けて考える． 採血，その後投与 以下のような状況を考える． 毎朝 8 00 に 10 mg を投与しつづけてきていてすでに定常になっている． 採血前日 2006/5/10 の 8 00 にも 10 mg 投与． 採血当日 5/11 は 10 00 に採血し，濃度 12 ng/mL であった． その後，10 05 に 10 mg 投与． この場合の NONMEM データセットは次のようになる． DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-10 8 00 10 1 24 0 06-05-11 10 0...
• COVステップの意義
  　COV ステップを省略した際の「収束成功」をどう考えるかに関しては現在議論されているところである（あるいはこの議論はすでに「収束」している？）． 　すなわち COV ステップも成功して初めてその計算が収束したと判断すべきである，という考え方 たとえ COV ステップが失敗していたとしても EST ステップが成功しているならばその計算は収束したと判断してもよい という考え方の二種類である．前者の根拠は，EST ステップのみ成功して COV ステップが失敗しているのはその「収束値」が極小点ではなく，いわゆる鞍点である可能性が高いため，真の収束とは言えない，というものである．一方，後者の根拠は，NONMEM の COV ステップにおいてはある種の「近似計算」が行われており，したがって，COV ステップの失敗を，即，「極小点ではない」という結論に結びつけることはできない，というもので...
• 定常状態（一日二回投与）
  目次 等間隔投与 不等間隔投与 等間隔投与 　一日二回等間隔，すなわち 12 時間ごとの服薬の場合． 毎日 7 00 と 19 00 に 10 mg ずつ服薬． 採血当日 2006/05/11 の朝は服薬せずに来院． 10 00 に採血し，濃度 12 ng/mL であった． DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-10 19 00 10 1 12 0 06-05-11 10 00 0 0 0 12 　採血当日朝も 7 00 に服薬し，その後採血した場合． DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-11 7 00 10 1 12 0 06-05-11 10 00 0 0 0 123 　採血当日の朝のみ服薬が 9 00 とイレギュラーになり，その後採血した場合． DAT2=DROP T...
• NONMEM実行方法
  手動で NONMEM を実行 NONMEM 実行用フォルダに次の３つのファイルを保存しておく．NMFE5.BAT コントロールファイル データファイルコントロールファイル名を c-ex1.txt，データファイル名を data1.csv とする． コマンドプロンプトを起動し，上記実行用フォルダに移動する． 次のようにタイプする． c \nmv\run nmfe5 c-ex1.txt out-1.txt ここで，c-ex1.txt は上記コントロールファイルの名前である．一方，out-1.txt は NONMEM の解析結果を保存するファイル名である．解析者が任意につけて構わない．ただし，既に存在するファイルの名前を指定してしまうと，警告なしで上書きされてしまうので注意． 結果の out-1.txt はテキストファイルなので，メモ帳で開くことができる． 多数回 NONMEM を自動実...
• IndividualPrediction
  個別予測値 パラメータの個別推定値 (PosthocParameter) を用いた予測値． 例 たとえばこういう感じ． $ERROR Y=F*EXP(ERR(1)) IPRE=F IRES=DV-IRE $EST POSTHOC $TAB IPRE IRES $EST で POSTHOC 指定をしておく． $ERROR で IPRE に個別予測値が代入される．IRES は個別予測値での残差．IPRED としないのは，4 文字までという制限があるため．IPRED としてもエラーにはならないが出力される名前（ラベル）は IPRE になる． $TABLE で IPRE，IRES を出力する指定をする． 重みつき残差 個別予測値を用いた重みつき残差，も計算できる．その方法は次のとおり． (1) 個体内等誤差モデルの場合 $EST Y=F+ERR(1) IPR...
• $COV
  $COV 使用方法 $COV [COMPRESS] [MATRIX=R] [PRINT=E] 使用例 $COV COMPRESS 解説 　パラメータの推定誤差を求める．固定効果 THETA，個体間変動分散 OMEGA，個体内変動分散 SIGMA の標準誤差 (SE)，分散共分散行列，相関行列が計算され，出力される． 　$COV COMPRESS と COMPRESS オプションをつけると，出力形式が若干コンパクトになる． 　デフォルトでは（$COV とのみ指定したときは）NONMEM はいわゆるロバスト分散（サンドイッチ分散）を計算する．モデル分散を求めたい時は MATRIX=R オプションをつける． 　PRINT=E オプションをつけると固有値も出力される．固有値は，条件数（最大固有値と最小固有値の比）の算出に使える．
• 例題１
  背景説明 ある薬剤 A-1234 を 1 mg 単回静脈内投与後の血漿中薬物濃度データである． 被験者数は 50 名，各被験者から投与後 15 分 ～ 24 時間の間の任意の 4 時点に採血を行い，薬物濃度を測定した．濃度データ数は，したがって，合計 200 点である． 参照 データ（例題１） コントロールファイル（例題１） 結果（例題１） NONMEM実行方法
• $THETA
  $THETA 固定効果 THETA の初期値を指定する． (下限 初期値) 形式の指定 指定例 $THETA (0 1.2) (0 34) (0 5) THETA が３個ある場合の例である．(0 1.2) と書くと，下限が 0 で，初期値が 1.2 と指定したことになる．CL，Vd 等の PK パラメータは必ず正の値をとるので，下限 0 を指定しておくとよい． 上の例は次のように，行を分けて記述しても構わない． $THETA (0 1.2) ; CL (0 34) ; Vd (0 5) ; Ka ; (セミコロン) の後はコメントとして無視されるので，それぞれのパラメータの意味を書き込んでおくと後々便利である． (下限 初期値 上限) 形式の指定 下限だけでなく，上限も指定したい場合もあるだろう．例えば，絶対バイオアベイラビリティ F...
• 定常状態（一日三回投与）
  目次 8 時間ごとの等間隔投与 一部等間隔投与 不等間隔投与 次の 3 種類に分けて考える． 8 時間ごとの等間隔投与 一部等間隔投与 不等間隔投与 8 時間ごとの等間隔投与 毎日 7 00，15 00，23 00 と 8 時間間隔で服薬． 採血当日 2006/5/11 朝は服薬せずに来院．（前日夜 23 00 の服薬が最終） 10 00 に採血し，濃度 10 ng/mL であった． （これはあまり現実的ではない設定と思われるかもしれない．しかし，「一日三回投与．7 00 に服薬後，10 00 に採血した」という情報しか得られていない場合もありうる．） DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-10 23 00 10 1 8 0 06-05-11 10 00 0 0 0 12 採血当日朝も通常通り 7 00 に服薬して来...
• PPKの教科書
  1. 基本モデル Rich data ADVAN2 OUTPUT の読み方 (1/2) 2. 応用モデル ADVAN1, 3, 4, 11, 12 OUTPUT の読み方 (2/2) 3. データセットの作り方 Sparse data SS Infusion 欠測 4. コントロールファイルの文法 その他の ADVAN ADVAN と TRANS の組み合わせ 5. モデル選択 PK モデル 個体間変動，個体内変動モデル 共変量モデル 尤度比検定 信頼区間 残差診断 6. 実際の解析
• CommentsAndQuestions
  遠慮なくどうぞ．どなたでも書き込みできます．匿名で可能です． 新規のご質問は，このページの一番下に追記する形でお書きください． PPK/PD解析のスキルを読んで自分には理論の理解がないと実感しております。管理人さん/読者のみなさんはどのように勉強してきたのでしょうか？　お勧めの書籍などありましたら教えてください。スキルのページを見て自分はだいたい中級くらいかなと思ってます。　TA □タイトル：「散布図と各パラメータの傾向について 」 □コメント：RESの傾向としては、RES VS TIMEでt=0からt=5hr（Cmax）で大幅に正に偏っています（負の値がない）。それ以降ではほぼRES=0です。RES VS PREDでも正に偏りがあり、PREDが高値を示せば示すほどに、RESは大きく正に偏るようです。 WRESの傾向としては、特に偏りはないようです。WR...
• 解析スキル
  全般の話 PPK/PD 解析のスキル 対象別 PPKPPKの教科書 PK/PDPK/PDの教科書 テクニック別 データ作成のテクニック コントロールファイル作成のテクニック 解析結果の見方，評価の仕方 バリデーション シミュレーション レポーティング?
• 母集団解析の目的
  母集団解析で求めることができるもの 母集団パラメータ (PopulationParameters) パラメータの個別推定値 (PosthocParameter あるいは BayesParameter) 目的変数（薬物濃度あるいは薬効）の予測値母集団予測値 (PopulationPrediction) および個別予測値 (IndividualPrediction)
• $DATA
  $DATA 使用方法 $DATA データファイル名 [IGNORE=c1] 使用例 $DATA Data1.csv IGNORE=@ 解説 　原則として，$PROBLEM の次の行に記述する． データファイル名 データが別のフォルダに保存されている場合は，フォルダ名も合わせて記述する．例えば，$DATA Data\Data1.csv のようにする．ファイル名（およびフォルダ名）は大文字・小文字の区別はないので，どちらを用いて記述してもかまわない． IGNORE=c1 データファイルにおいて，文字 c1 で始まる行をコメント行とみなして，無視する．すなわち，その行はデータとして読み込まれない．例えば，IGNORE=C と指定すると，C で始まる行をコメントとみなす．何も指定しない場合は # で始まる行をコメントとみなす．特別な場合として，IGNORE=@...
• $SUPER
  　経口投与後のデータを発生させて，静脈内投与後のモデルで解析するシミュレーションの例． $TABLE で作成したデータを次の $PROB の $DATA で読み込むテクニック $SUB での LIBRARY の利用 $SIM で乱数の種を指定する方法，および，シミュレーションごとに異なる種を使う方法 　この三点に気を配ればよい． 　なお，途中で計算エラーが発生した場合，そこで全てが止まってしまう．悲しい．私は解決方法を知りません． 　この手のシミュレーションには $SUPER を使おうと言っているわけではない．$SUPER の使い方を覚えるくらいなら，SAS か S-Plus/R を覚えましょう(^^)． $PROBLEM DUMMY SIMULATION $DATA TEMPLATE-1.CSV IGNORE=@ $INPUT ID TIME EVID M...
• FlipFlopの回避
  Flip-flop の回避方法 質問です。 プロドラッグのデータを扱っています。 代謝活性化の速度定数が活性本体の消失速度定数より小さい値で計算終了し、経口１コンパートメントモデルのフリップフロップ現象のように計算終了する場合があり、困っています。文献から代謝活性化が活性本体の消失の律速ではないことを確認しています。 あらかじめコントロールファイルに制限文を書き込み、回避する方法はないでしょうか？　TA 善意の方による回答 例として、 KA=THETA(1) KE=THETA(2)*THETA(1) $THETA (0,0.01) (0,0.5,1) のような記載にすれば、KAとKEの大小関係を制限できます。 TA さんからのお礼コメント 回答ありがとうございます。 さっそく試してみます。　TA
• 例題２
  背景説明 ある薬剤 A-1234 を経口投与後の血漿中薬物濃度データである． Phase I 試験単回投与 1, 2, 4, 8, 16 mgn = 6 x 5 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 hr に採血 反復投与 8 mg x 7 daysn = 6 Day1 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 hr に採血 Day2-6 0 hr に採血 Day7 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 hr に採血 Phase II 試験4, 8 mg 定常状態 n = 30 x 2 2 回採決（同一 visit 内）Trough (24±1 hr) 採血 0.5 ～ 4 hr 内の任意の時間に採血 被験者背景情報は体重のみとする 解析用資料 データ（例題２）? コントロールファイル（例題２）?
• 反復投与シミュレーション
  決定論的シミュレーションの代表例． 一人当たりの濃度点数は 50 点まで，という NONMEM のデフォルト制限を破ることなく，過度のテクニックに頼ることなく，7 日間反復投与のシミュレーションを行う． 30 分単位で濃度を計算することにした．したがって，合計で 2 * 24 * 7 = 336 点の濃度データを算出することになる． $EST MAXE=0 としておくと，THETA 等を動かしてデータにモデルを当てはめるのではなく，$THETA に与えた初期値そのままで濃度予測値を計算してくれる． $OMEGA と $SIGMA はこのシミュレーションでは使わないのだが，何も書かないとエラーがでるので，何か適当な数値を書き込んでおく．実は，$OMEGA と $SIGMA の行はなくても構わない．その場合には NONMEM が勝手に適当な値を「初期値」として設定してくれる． CL に個...
• Wang2007
  Wang, Y (2007) J.PKPD Derivation of various NONMEM estimation methods NONMEM の目的関数についての解説。 　NONMEM が具体的にどういう式で目的関数を計算しているかついて、マニュアルには明瞭に書かれていない。特に、FOCE + INTERACTION 法や Laplace 法の目的関数の式は mystery でさえある。そこでこの論文では Laplace 法、FOCE 法、FO 法の目的関数が明確に示された。 　まず、（周辺尤度の）積分を Laplace 近似する方法で目的関数を導く。ただし、個体内誤差は問う誤差モデルを仮定する。この枠組みでは、Laplace、FOCE、FO の違いは、対数尤度の二階微分（ヘッセ行列）をどう評価するかの違いに帰着する。ヘッセ行列をそのまま評価（数値計算）し...
• R入門
  テキストファイルの読み込み csv ファイルの読み込み NONMEM $TABLE 出力ファイルの読み込み 1 行目を読み飛ばす tips 変数名の読み込み 文字変数の処理 欠測値の扱い 外部データファイル読込 Excel (ODBC 経由) Excel (クリップボード経由) Access (ODBC 経由) SAS (XPT 形式) グラフ作成 個別濃度推移の重ね描き 散布図行列 EMF ファイルに出力 DV,PRED,IPREDのプロット グラフタイトル NONMEM 関連 NONMEM 起動 出力ファイルの処理
• CovarianceMatrixEstimate
  推定値の分散共分散行列 NONMEM のアウトプット中に（$COV を指定したときに）出力されてくる "Covariance Matrix of Estimate"． 通常はあまり使い道はないのだが，時々必要になる．例えば，パラメータの推定誤差を考慮して，多変量正規分布を仮定したシミュレーションを行いたい場合．http //blog.goo.ne.jp/hkasai/e/c17591b1b36a68ce3f3d4c3abd7669da しかし，アウトプットファイルにおける分散共分散行列推定値も，これまた利用しにくい． そこで，INFN 機能を利用して，この情報を取り出してみる．NTH, NETA, NEPS の行に，それぞれ，THETA, ETA, EPS の数を適切に指定する． 結果は COV.TXT というファイルに出力される．数値の意味はアウトプットの該当欄と見...
• シミュレーションとは
  PPK/PD 解析におけるシミュレーションとは 「シミュレーションする」と言う際の「シミュレーション」には大きく分けて二種類ある．それぞれどちらの「シミュレーション」をデフォルトで思い浮かべるかが，分野によって異なっていることが多いので，時に話が通じない．最近は，それほどでもないかもしれませんが． 決定論的シミュレーション (deterministic simultion) 確率論的シミュレーション (stochastic simulation) 二つの違いは，ランダムさ (randomness) を考えているかどうかにある． まず最初の決定論的シミュレーション．よく言われるのが「単回投与後のデータから推定した薬物動態パラメータを用いて反復投与時の血中濃度推移をシミュレーションした」．あるパラメータ (CL, Vd, ...) の値がわかっているものとする．その値を用いて，濃度を計算...
• 個体間変動のつけ方
  　個体間変動 η は基本的に，PK パラメータ (CL, V, KA, Tlag, ...) それぞれにつき 1 つずつ付与させる． 　たとえば，CL について考えると，CL の母集団平均値 (Typical Value) を TVCL，個人の値を CL とすると， CL = TVCL + ETA(1) 等となる．V，KA 等についても同様である． 　ここで，TVCL が体重 WT とクレアチニンクリアランス CCR の影響を受けるものとする．すなわち， TVCL = WT * THETA(1) + CCR * THETA(2) という関係が認められるものとする．このとき，個体間変動 ETA はどこに付与させるのが正しいだろうか？ 　答を標語的に言うならば，「ETA は THETA にではなく，PK 基本パラメータに付与させる」ということになる．つまり，...
• $SIM
  乱数の種 $SIM (26010701) 一様乱数 $SIM (26010701) (20610731 UNIFORM) CALL RANDOM(2,R) ONLYSIM シミュレーション回数 NEW 正規分布モデルでデータを発生させたが，値が負になった場合はやり直したい．
• ガイドライン
  EMEA PPK のレポーティングに関するガイドライン (GUIDELINE ON REPORTING THE RESULTS OF POPULATION PHARMACOKINETIC ANALYSES)PDF 残差プロットに早速 CWRES が取り入れられている．しかし，「ある気になる点」については触れられていない． 以下，私にとっての要点をまとめておく． この GL は regulatory 側の reviewer が解析結果を評価するために，という視点で作られている．どの時点でどういう仮定に基づいてどのような決断がなされたのか，が明確になっている必要がある． 解析計画をつけなさい．ただしもちろん，探索的解析である場合には less detailed になるだろう． データ変換をするならその根拠を．また，変換したなら data input checking procedur...
• 変数変換の妥当性
  変数変換の妥当性 ### 元データ y を z = f(y) と変換する ### ### y, z それぞれにモデルを当てはめて AIC を比較 ### fm.y - lm(y ~ x) AIC.y - AIC(fm.y) # fm.z - lm(z ~ x) ### 対数変換 z = f(y) = log(y) の場合の例 ### ### df/dy = 1/y を計算し、-2∑log|df/df| を算出する ### AIC.z - AIC(fm.z) - 2 * sum(log(abs(1/y))) ### AIC.y, AIC.z の小さいほうを採用する ###
• バリデーション
  解析バリデーション 予測性の評価?PRED vs DV, IPRED vs DV 残差診断?RES, WRES vs PRED, covariates ブートストラップ成功率，信頼区間? PosteriorPredictiveCheck LikelihoodProfiling?信頼区間?
• ADVANパラメータ
  ADVAN の PK パラメータ S スケーリングパラメータ F バイオアベイラビリティ ALAG 吸収遅延時間 参考：ADVAN
• CWRES
  Conditional Weighted Residual 条件付 (conditional) WRES，すなわち，FOCE の近似に対応した WRES，ということで CWRES と名づけられた． Xpose のサイト 今年 (2006) の PAGE での発表 関連記事 (コントロールファイルの記述方法，等) 以下に R のソースを貼っておく． 使い方の詳細な説明はまた後ほど，というか on request で． S-Plus で動かす場合は，subset の扱いに関して修正が必要．また，sqrtm.cpk() 内の eigen(x) を eigen(x, symmetric=T) としてください． ### Conditional WRES (CWRES) の計算 ### compute.cwres.cpk - function( tab.cwres...
• PPCの手順
  Posterior Predictive Check の実施手順 指標 パラメータサンプリング方法 評価 リンク元 PosteriorPredictiveCheck
• 共変量モデルの構築
  共変量間の関係の探索?散布図行列，相関係数，回帰 欠測共変量の扱い? PK パラメータと共変量の関係の探索?回帰，一般化加法モデル? 検討対象共変量のピックアップ 加法モデル，乗法モデル Centering 共変量モデル探索方法?ForwardAddition? BackwardDeletion?
• $OMEGA
  $OMEGA 　個体間変動分散の初期値を指定する． ETA が独立な場合 $OMEGA 0.04 0.04 0.25 　すべての個体間変動パラメータ (ETA) が独立であると仮定するならば，$OMEGA の後に，ETA の個数分の分散の初期値を並べて書けばよい． 　上の例では，ETA(1) ～ ETA(3) の 3 個の ETA に対応する個体間変動分散の初期値をそれぞれ，0.04，0.04，0.25 と指定している．比例誤差モデル（対数誤差モデル）を仮定しているならば，それぞれ CV = 20%，20%，50% に相当している． 　分散は必ず正の値であるので，推定下限は自動的に 0 が設定される．したがって，0.04 と初期値のみを指定すればよい． 　ある個体間変動が仮にないと仮定したモデル解析を行いたい場合には，対応する初期値の部分を (0 FIXED) ...
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