長時間作用型β刺激薬は喘息悪化のリスクを上昇させる可能性がある 2006年 Ann Intern Med 副作用 メタ分析

原著論文

Meta-analysis: Effect of Long-Acting β-Agonists on severe asthma excerbations and Asthma-related deaths.
Shelley R. saltpeter, et al. Annals of Internal Medicine 2006; 144 : 904-912.　　Pubmed

論文のタイプ

　副作用

論文のデザイン

　メタ分析

論文のPECO

• P（patient）：喘息患者

　19研究の33826人が評価された（16848人年）。すべてがプラセボ対照ランダム化二重盲検法で、ITTにて解析された。
17研究はLABAを製造している製薬会社がスポンサーについており、全研究で必要に応じて短時間作用型β刺激薬が使われた。
　平均観察期間6.0ヵ月（範囲：3～12ヵ月）。平均サンプルサイズ1780人（範囲：110～26353人）

• E（Exposure）：長時間作用型β刺激薬（LABA）

　LABAにはsalmeterol（セレベントR）、formoterol（アトックR）、eformoterolが使われた。
平均年齢37.2才、男性51.2％、脱落率20.3％、吸入ステロイド併用率53.9％

• C（Comparison）：プラセボ（2371人）

　平均年齢37.7才、男性50.2％、脱落率22.6％、吸入ステロイド併用率53.2％

• O（Outcome）：喘息増悪による入院、挿管や換気を要する生命にかかわる喘息増悪、喘息に関連した死亡

論文の妥当性

• 網羅的、系統的な情報収集が行われているか？

　MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochraneデータベース上で、1966年から2005年12月までの時期で、LABAを使用した患者のRCTを検索した。言語については英語・英語以外を問わなかった。同様に、FDAウェブサイトからの関連ファイルも検索し、未出版データへも対応した。

• 用いた論文の採用基準は明確で妥当か？

　プラセボとLABAを比較したもので、少なくとも3ヶ月以上の観察期間のものを採用。2人のreviewerがそれぞれの研究を方法論的な質で評価した（ランダム化か、割付けは隠蔽されているか、二重盲検か、脱落や中止群が記載されているか、ITTされているか）。このメタ分析を行うのに、公共団体や製薬業界からの後援は受けていない。

結果

　喘息増悪による入院（実数）：LABA群3083人中53人、プラセボ群2008人中12人
　生命を脅かす喘息増悪（実数）：LABA群15443人中50人、プラセボ群14538人中25人
　喘息関連死（実数）：LABA群13174人中13人、プラセボ群13179人中3人

• LABA投与群とプラセボ群の比較

結果	研究数	実数イベント（LABA群）	実数イベント（プラセボ群）	OR(95%CI)	ARI（％）(95%CI)（補正後）
喘息増悪による入院	12（5091人）	1.72％	0.60％	2.6（1.6～4.3）	0.7（0.1～1.3）
生命を脅かす喘息増悪	7（29981人）	0.32％	0.17％	1.8（1.1～2.9）	0.12（0.01～0.3）
喘息関連死	1（26353人）	0.10％	0.02％	3.5（1.3～9.3）	0.07（0.01～0.1）

OR：Odd ratio(オッズ比)、ARI：Absolute risk increase（絶対リスク増加）

＜補足＞

• サブグループ解析（喘息増悪による入院に関して）

小児OR3.9（95％CI:1.7～8.8）、成人OR2.0（95％CI:1.0～3.9）（2群間の有意差はなし、P=0.22）、salmeterol OR1.7（95％CI:1.1～2.7）、formoterol OR3.2（95％CI:1.7～6.0）（2群間の有意差はなし、P=0.109）
吸入ステロイド併用率が75％以上の研究（9研究、平均90％）でも、入院リスク増加が見られた。（OR2.1（95％CI:1.3～3.4））

• 本文中discussionより

LABAによる受容体刺激で受容体の脱感作や下方制御がされ、βアドレナリン作動系に負のフィードバックがかかり喘息コントロールを悪化させるのかもしれない。
β刺激薬の定期的な使用が気管支過敏性を上昇させるというデータがある。