Clinical PK/PD内検索 / 「TRANS」で検索した結果

• TRANS
  TRANS 一覧 参考：ADVAN 一覧
• ADVAN
  ADVAN 一覧 参考：TRANS 一覧，ADVANパラメータ
• PPKの教科書
  ...N ADVAN と TRANS の組み合わせ 5. モデル選択 PK モデル 個体間変動，個体内変動モデル 共変量モデル 尤度比検定 信頼区間 残差診断 6. 実際の解析
• コントロールファイル（例題１）
  ... ADVAN1 TRANS2 $PK TVCL=THETA(1) TVV =THETA(2) ; CL =TVCL*EXP(ETA(1)) V =TVV *EXP(ETA(2)) ; SC =V ; $ERROR Y =F*EXP(ERR(1)) IPRE=F ; $THETA (0 1) ; CL(L/HR) (0 10) ; V(L) $OMEGA 0.04 0.04 $SIGMA 0.01 $EST NOABORT MAXE=9999 PRINT=10 POSTHOC $COV $TABLE NOPRINT FILE=PRED-EX1.TXT ONEHEADER ID TIME DOSE IPRE $TABLE NOPRINT FILE=POST-EX1.TXT ONEHEADER NOAPPEND ID CL V ETA1 E...
• $TABLEに20以上の変数
  ...UB ADVAN1 TRANS2 $PK CL=THETA(1)*EXP(ETA(1)) V =THETA(2)*EXP(ETA(2)) ; SC=V ; ; 以下、適当 X1=1 X2=2 X3=3 X4=4 X5=5 X6=6 X7=7 X8=8 X9=9 X10=10 X11=1 X12=2 X13=3 X14=4 X15=5 X16=6 X17=7 X18=8 X19=9 X20=10 X21=11 ; $ERROR Y=F*EXP(ERR(1)) $THETA (0 0.1) (0 1) $OMEGA 0.04 0.04 $SIGMA 0.01 $EST MAXE=9999 MSF=MSF1.DAT $COV $TABLE NOPRINT ONEHEADER NOAPPEND FILE=TAB1.TXT X1...
• $SUPER
  ...UB ADVAN2 TRANS2 LIBRARY INFN=INFN.FOR $PK CL=THETA(1)*EXP(ETA(1)) V =THETA(2)*EXP(ETA(2)) KA=THETA(3)*EXP(ETA(3)) SC=V $ERROR Y=F*EXP(ERR(1)) IPRED=F $THETA (0 1) (0 10) (0 0.7) $OMEGA 0.04 0.04 0.25 $SIGMA 0.01 $SIM (2601) ONLYSIM $TABLE NOPRINT NOHEADER FILE=DATA1.TXT NOAPPEND ID TIME EVID MDV CMT AMT IPRED DV ; $SUPER SCOPE=2 ITERATIONS=2 $PROBLEM SIMULATION $DATA DATA1.TXT (8E...
• 反復投与シミュレーション
  ...UB ADVAN2 TRANS2 $PK CL=THETA(1)*EXP(ETA(1)) V =THETA(2) KA=THETA(3) SC=V/1000 $ERROR Y=F+ERR(1) $THETA (0 1) ; CL (0 10) ; V (0 0.8) ; KA $OMEGA 0.01 ; NOT USED IN THIS SIMULATION $SIGMA 0.01 ; NOT USED IN THIS SIMULATION $EST MAXE=0 $TABLE NOPRINT FILE=SIM1.TXT ONEHEADER DAY TIME AMT ADDL II ;
• 二値データのシミュレーション方法
  /* 方法 (1) 簡易版 PR = ...; DV = 0; IF PR = 0.5 THEN DV = 1; 方法 (2) PR = ...; DV = 0; R = RANUNI(); IF R = PR THEN DV = 1; */ %LET NSIM = 1000; *** 1 群 (1 用量) あたりのシミュレーション回数 ***; %LET SEED = 2601; *** 乱数の種 ***; DATA p; *** Group = 1 ～ 9, それぞれ母確率 10%, ..., 90% に対応させる ***; DO Group = 1 TO 9; DO i = 1 TO NSIM; *** +/- 50% のばらつきを持たせる ***; pr = Group / 10 + RANUNI( ...
• NONMEMの本質的特徴
  NONMEMの本質的な特長 非線形混合効果モデルのフィッティングができるソフトは多数ある． その中で，NONMEM の特長は次の二点． PREDPP ライブラリによって，多彩なイベントに対応できるということ NM-TRAN によって変量効果に関する偏微分を解析的に行えるということ もっとも，後者に関しては最近の CPU パワーをもってすれば，偏微分を数値的に行ったとしてもそれほどのロス，誤差は出ないのではないか．検証していないけれど． 前者に関しては，他に代わるソフトがない．WinNONMIX も対応不十分である． したがって，PREDPP ライブラリの部分のみを借用して，フィッティング自体は他のソフトでできないだろうか，というアイディアが生まれる．例えば，S-Plus の nlme() 関数で PREDPP を使うことができれば，計算結果の整理もプロットも...
• CovarianceMatrixEstimate
  推定値の分散共分散行列 NONMEM のアウトプット中に（$COV を指定したときに）出力されてくる "Covariance Matrix of Estimate"． 通常はあまり使い道はないのだが，時々必要になる．例えば，パラメータの推定誤差を考慮して，多変量正規分布を仮定したシミュレーションを行いたい場合．http //blog.goo.ne.jp/hkasai/e/c17591b1b36a68ce3f3d4c3abd7669da しかし，アウトプットファイルにおける分散共分散行列推定値も，これまた利用しにくい． そこで，INFN 機能を利用して，この情報を取り出してみる．NTH, NETA, NEPS の行に，それぞれ，THETA, ETA, EPS の数を適切に指定する． 結果は COV.TXT というファイルに出力される．数値の意味はアウトプットの該当欄と見...
• ガイドライン
  EMEA PPK のレポーティングに関するガイドライン (GUIDELINE ON REPORTING THE RESULTS OF POPULATION PHARMACOKINETIC ANALYSES)PDF 残差プロットに早速 CWRES が取り入れられている．しかし，「ある気になる点」については触れられていない． 以下，私にとっての要点をまとめておく． この GL は regulatory 側の reviewer が解析結果を評価するために，という視点で作られている．どの時点でどういう仮定に基づいてどのような決断がなされたのか，が明確になっている必要がある． 解析計画をつけなさい．ただしもちろん，探索的解析である場合には less detailed になるだろう． データ変換をするならその根拠を．また，変換したなら data input checking procedur...
• 濃度推移の重ね描き
  個体での血漿中濃度推移をひとつのグラフ内で重ね描き plot.super - function( tab, ID="ID", Y="DV", xlab="Time (hr)", ylab="Concentration (ng/mL)", ... ) { tab.plot - data.frame(ID=tab[,ID], TIME=tab$TIME, Y=tab[,Y]) res - xyplot( Y ~ TIME, tab.plot, groups=ID, panel=panel.superpose, type="l", xlab=xlab, ylab=ylab, ... ) res } ...
• DV_PRED_IPRED
  DV, PRED, IPRED の重ね描き plot.ipred - function( tab, ID="ID", DV="DV", IPRE="IPRE", layout=c(3, 3), xlab="Time (hr)", ylab="Concentration (ng/mL)", ... ) { tab.plot - rbind( data.frame(type=rep(1, nrow(tab)), ID=tab[,ID], TIME=tab$TIME, Y=tab$DV), data.frame(type=rep(2, nrow(tab)), ID=tab[,ID], TIME=tab$TIME, Y=tab$PRED), data...
• 個体間変動モデルの構築
  （以下はまだドラフト．あまりにラフすぎる） 基本的な考え方 たとえば，（吸収相のない）２－コンパートメントモデルを考える．推定すべき PK パラメータは ＣＬ，Vcentral，Q，Vperipheral の 4 つである．原理的にはこれら 4 つのパラメータすべてに個体間変動（個人差）は存在するはずである．しかし，それらすべてが実際に推定できるとは限らない．どの PK パラメータの個体間変動を推定することが可能かを得られているデータに基づいて検討する必要がある． 上記２－コンパートメントモデルの場合でいうと，個体間変動パラメータの推定可能性に関しては以下の組み合わせが考えられる（もちろん，例外はありうる）． CL のみの個体間変動を推定可能 CL と Vcentral のみの個体間変動を推定可能 CL，Vcentral，Q のみ，あるいは CL，Vcentral...
• OUTPUTからの情報抽出
  OUTPUT ファイルからの情報抽出 Web 上で実行記事 記事（追記） 実行場所　http //homepage1.nifty.com/hkasai/NMonal/NMonal.html 複数の OUTPUT ファイルから情報を抽出 あるフォルダ内にある OUTPUT ファイルすべてから必要な情報を抽出する．フォルダ内に OUTPUT ファイル以外のファイルが保存されていても構わない．OUTPUT ファイルのみを認識して，以下の作業が自動的に行われる． 使い方1. 下のプログラム (ReadNMoutMulti.pl および NMoutAnal.pl) をひとつのフォルダに保存する 2. Perl をインストールしておく．（Perl 参照） 3. 以下のように実行する．結果は CSV ファイルに出力される．Summary.csv は使用者が任意につける名前．何でもよい． ### カレ...
• R/SでODE
  R で ODE ex1 - function(t, y, p) { dy1 - -p["ka"] * y[1] # amount dy2 - p["ka"] * y[1] / p["V"] - p["CL"] / p["V"] * y[2] # concentration list(c(dy1, dy2)) # list で返す } ka - 0.7; CL - 0.1; V - 1 parms - c(ka=ka, CL=CL, V=V) TIME - seq(0, 24, by=1) Dose - 1000 require(odesolve) my.atol - c(1e-6, 1e-10) out - lsoda(c(Dose, 0), ...
• $SIM
  乱数の種 $SIM (26010701) 一様乱数 $SIM (26010701) (20610731 UNIFORM) CALL RANDOM(2,R) ONLYSIM シミュレーション回数 NEW 正規分布モデルでデータを発生させたが，値が負になった場合はやり直したい．
• 被験者背景シミュレーション
  # n = 19 (nonsmoker) # n = 49 (former smoker) # n = 32 (smoker) smoke.num - c(rep(1, 19), rep(2, 49), rep(3, 32)) label.smoke - c("Nonsmoker","Former smoker","Smoker") smoke - factor(smoke.num, levels=1 3, labels=label.smoke) mu - mean(log(smoke.num)) sg - sqrt(var(log(smoke.num))) # Empirical distribution Pi - cumsum(as.numeric(table(smoke)) / length(smoke)) ...
• Wang2007
  Wang, Y (2007) J.PKPD Derivation of various NONMEM estimation methods NONMEM の目的関数についての解説。 　NONMEM が具体的にどういう式で目的関数を計算しているかついて、マニュアルには明瞭に書かれていない。特に、FOCE + INTERACTION 法や Laplace 法の目的関数の式は mystery でさえある。そこでこの論文では Laplace 法、FOCE 法、FO 法の目的関数が明確に示された。 　まず、（周辺尤度の）積分を Laplace 近似する方法で目的関数を導く。ただし、個体内誤差は問う誤差モデルを仮定する。この枠組みでは、Laplace、FOCE、FO の違いは、対数尤度の二階微分（ヘッセ行列）をどう評価するかの違いに帰着する。ヘッセ行列をそのまま評価（数値計算）し...
• NONMEMコントロールファイルをSASから制御
  %LET CTRL_IN =c-sim-template.txt; *** コントロールファイルのテンプレート ***; %LET CTRL_OUT=c-sim.txt; *** 出力コントロールファイル ***; %LET OUTPUT=output.txt; *** NONMEM の出力ファイル名 ***; %LET NMFE5 =nmfe5; %LET SEED =260199; *** 乱数の種 ***; *** コントロールファイルのテンプレートを読み込む ***; DATA CfileTemplate; INFILE " CTRL_IN" DLM="\"; LENGTH str $80; INPUT str; RUN; *** $SIM 部分を書き換え ***; DATA CfileOUT; SET Cfile...
• PK-PD解析のスキル
  Effect compartment model Indirect response model Exposure-Response Linear model Log-linear model Emax model Sigmoid Emax model Logistic analysis Ordered categorical data Survival analysis
• ADVANパラメータ
  ADVAN の PK パラメータ S スケーリングパラメータ F バイオアベイラビリティ ALAG 吸収遅延時間 参考：ADVAN
• PK-PDの教科書
  1. Effect compartment model Individual data PK パラメータ既知 Linear, Emax, Sigmoid Emax model 2. Indirect response model Individual data PK パラメータ既知 3. PPK/PD Sequential analysis 4. PPK/PD Simultaneous analysis 5. Logisic analysis $PRED LOGLIK 6. PK/PD simulation $SIM
• NONMEM自動実行
  SAS で実行 OPTIONS NOXWAIT; オプションを指定した上で，X コマンドで NONMEM (NMFE5.BAT) を起動する． S-Plus で実行dos( nmfe5.bat control.txt out.txt , output.to.S=F, minimize=F) で NONMEM を起動． Excel VBA で実行方法はあるが，結構面倒． Windows95/98/Me と WindowsNT/2000/XP で方法が違う，単純にプログラムを書いてしまうと，複数の NONMEM が同時に起動してしまう，と，いろいろ面倒．
• PosthocParameter
  POSTHOC パラメータ POSTHOC パラメータ推定値を用いて予測した濃度値がいわゆる「個別予測値 (IndividualPrediction)」 経験ベイズパラメータ (empirical Bayes parameter) ともいう (BayesParameter)．厳密には経験ベイズ法による推定値というべきか．
• BayesParameter
  Bayes パラメータ推定値 経験ベイズ (empirical Bayes) 推定値ともいう． See also PosthocParameter
• CommentsAndQuestions
  遠慮なくどうぞ．どなたでも書き込みできます．匿名で可能です． 新規のご質問は，このページの一番下に追記する形でお書きください． PPK/PD解析のスキルを読んで自分には理論の理解がないと実感しております。管理人さん/読者のみなさんはどのように勉強してきたのでしょうか？　お勧めの書籍などありましたら教えてください。スキルのページを見て自分はだいたい中級くらいかなと思ってます。　TA □タイトル：「散布図と各パラメータの傾向について 」 □コメント：RESの傾向としては、RES VS TIMEでt=0からt=5hr（Cmax）で大幅に正に偏っています（負の値がない）。それ以降ではほぼRES=0です。RES VS PREDでも正に偏りがあり、PREDが高値を示せば示すほどに、RESは大きく正に偏るようです。 WRESの傾向としては、特に偏りはないようです。WR...
• シミュレーションとは
  PPK/PD 解析におけるシミュレーションとは 「シミュレーションする」と言う際の「シミュレーション」には大きく分けて二種類ある．それぞれどちらの「シミュレーション」をデフォルトで思い浮かべるかが，分野によって異なっていることが多いので，時に話が通じない．最近は，それほどでもないかもしれませんが． 決定論的シミュレーション (deterministic simultion) 確率論的シミュレーション (stochastic simulation) 二つの違いは，ランダムさ (randomness) を考えているかどうかにある． まず最初の決定論的シミュレーション．よく言われるのが「単回投与後のデータから推定した薬物動態パラメータを用いて反復投与時の血中濃度推移をシミュレーションした」．あるパラメータ (CL, Vd, ...) の値がわかっているものとする．その値を用いて，濃度を計算...
• CWRES
  Conditional Weighted Residual 条件付 (conditional) WRES，すなわち，FOCE の近似に対応した WRES，ということで CWRES と名づけられた． Xpose のサイト 今年 (2006) の PAGE での発表 関連記事 (コントロールファイルの記述方法，等) 以下に R のソースを貼っておく． 使い方の詳細な説明はまた後ほど，というか on request で． S-Plus で動かす場合は，subset の扱いに関して修正が必要．また，sqrtm.cpk() 内の eigen(x) を eigen(x, symmetric=T) としてください． ### Conditional WRES (CWRES) の計算 ### compute.cwres.cpk - function( tab.cwres...
• 確率論的シミュレーション
  NONMEM での確率論的シミュレーション NONMEM で stochastic simulation を実施する際に，考えなければならないのは次の四点である． データをどう作成するか． パラメータをどう発生させるか． 多数回の実行をどう自動化するか． 多数回の実行結果をどう集計するか． 1. データをどう作成するか NONMEM にできるのは，与えられたデータセットに従った計算を行うことだけである．したがって，デザイン（どういう TIME にどういうイベントが発生するか）が異なる複数被験者の計算を行いたいなら，それに応じたデータを事前に用意しておく必要がある． したがって，「採血時点をランダムにする試験デザイン」でのシミュレーションを行いたい場合には，NONMEM だけではどうしようもない．NONMEM 内部で TIME をランダムに発生させることは不可能なので．よって，別のプロ...
• $COV
  $COV 使用方法 $COV [COMPRESS] [MATRIX=R] [PRINT=E] 使用例 $COV COMPRESS 解説 　パラメータの推定誤差を求める．固定効果 THETA，個体間変動分散 OMEGA，個体内変動分散 SIGMA の標準誤差 (SE)，分散共分散行列，相関行列が計算され，出力される． 　$COV COMPRESS と COMPRESS オプションをつけると，出力形式が若干コンパクトになる． 　デフォルトでは（$COV とのみ指定したときは）NONMEM はいわゆるロバスト分散（サンドイッチ分散）を計算する．モデル分散を求めたい時は MATRIX=R オプションをつける． 　PRINT=E オプションをつけると固有値も出力される．固有値は，条件数（最大固有値と最小固有値の比）の算出に使える．
• PPK基本モデルの構築
  基本例題 例題１ 例題２ その後の課題 POSTHOC?, IPRED ADVAN4? での解析 定量限界以下濃度の扱い どの PK パラメータに個体間変動を考慮するか 静注製剤の場合ADVAN1?, ADVAN3? 経口，静注が混在する場合 反復投与データの入力ADDL?, SS? 定常状態の考え方定常状態データの入力 点滴データの入力? Tlag? 個体内誤差モデル? 経口製剤だが，吸収相のデータが少ない場合 個体間変動間の相関 FOCE?, FOCE-INTER? 非線形 PK モデルADVAN6/8? TOLとは 吸収飽和モデル 代謝飽和モデル $PRED INFN
• 母集団解析の目的
  母集団解析で求めることができるもの 母集団パラメータ (PopulationParameters) パラメータの個別推定値 (PosthocParameter あるいは BayesParameter) 目的変数（薬物濃度あるいは薬効）の予測値母集団予測値 (PopulationPrediction) および個別予測値 (IndividualPrediction)
• 例題２
  背景説明 ある薬剤 A-1234 を経口投与後の血漿中薬物濃度データである． Phase I 試験単回投与 1, 2, 4, 8, 16 mgn = 6 x 5 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 hr に採血 反復投与 8 mg x 7 daysn = 6 Day1 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 hr に採血 Day2-6 0 hr に採血 Day7 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 hr に採血 Phase II 試験4, 8 mg 定常状態 n = 30 x 2 2 回採決（同一 visit 内）Trough (24±1 hr) 採血 0.5 ～ 4 hr 内の任意の時間に採血 被験者背景情報は体重のみとする 解析用資料 データ（例題２）? コントロールファイル（例題２）?
• Rで外部データファイル読込
  R での外部データファイル読込 Excel (クリップボード経由) Excel (ODBC 経由) Access (ODBC 経由) SAS (XPT 形式) # Excel 上でデータ範囲（ヘッダの変数名の行も含む）をコピーしてから data - read.delim( clipboard , header=T) # ODBC 経由で Excel データ読込 library(RODBC) # RODBC パッケージ # cn - odbcConnectExcel( d /data.xls ) # Excel ファイルに接続 sqlTables(cn) # シート名を表示 data.xls - sql...
• OMEGAの構造情報
  NONMEM アウトプットに出力される OMEGA の構造情報のパターンを集めておく． なお，行頭の「行送り制御コード文字」もそのまま転記している． ETA がすべて独立な場合 OMEGA をすべて推定する場合 0OMEGA HAS SIMPLE DIAGONAL FORM WITH DIMENSION n 実際には，n のところに数値が入る． 初期値の情報： 0INITIAL ESTIMATE OF OMEGA 0.4000E-01 0.0000E+00 0.4000E-01 0.0000E+00 0.0000E+00 0.1000E-01 0.0000E+00 0.0000E+00 0.0000E+00 0.1000E-01 OMEGA を一部 FIX する場合 ETA が 4 個で，ETA(4) の分散...
• PPK/PD解析のスキル
  初級PPK 解析 解析結果の評価 データセット作成 理論 中級PPK 解析 PK/PD 解析 解析結果の評価 データセット作成 シミュレーションDeterministic なシミュレーション モンテカルロシミュレーション 理論 上級PPK 解析 PK/PD 解析 シミュレーション 理論 （以下，順不同です．また，ビギナーレベルに相当するスキルのリストアップはまだほとんどできていません） 初級 PPK 解析 被験者背景の各要因間の関係を把握するために相関係数，直線回帰，(ノンパラ回帰，) ができる． 散布図（行列）を作成できる． NONMEM の解析結果 (OUTPUT) が与えられたとき，「結果を表にまとめる」ことができる． 個別予測 (IPRED) の値をファイルに出力させることができる． ある共変量が PK パラメータに有意な影響を与えるかどうかを検定できる． 解析結...
• PopulationParameters
  固定効果パラメータ θ THETA 個体間変動 η (ETA) の分散 ω^2 OMEGA 個体内変動 ε (SIGMA) の分散 σ^2 SIGMA
• 論文
  Wang, J.PKPD, 2007
• データ作成のテクニック
  ID TIME DATE, DAT2 AMT SS II RATE MDV EVID DV データの作成方法（ルール）
• ロジスティック解析
  二項分布確率密度関数 尤度関数 対数尤度関数 $PRED $EST METHOD=COND LAPLACE LIKE $EST METHOD=COND LAPLACE -2LL 残差診断Pearson 残差 Deviance 残差
• $TABLEを二種類作る理由
  $TABLE を二種類作る方がよい理由 次の二種類のテーブルを作成するととても便利． PopulationPrediction および IndividualPrediction のテーブル PosthocParameter のテーブル
• CWRES-I
  FOCE INTERACTION 法用の CWRES． 計算コード自体は CWRES のものと大きくは変わらない．コントロールファイルもほとんど同じ． ただし，本当にこれで正しいのかどうかについて自信がないため，コードを公開することは控えます．必要なら，連絡してください．
• $PREDでINFN
  $PRED で INFN 機能を使う 以下のようにすれば，$PRED で INFN= 機能が使えない場合でも，同等の出力を得ることができる．PAR.TXT エラーコード，目的関数値，パラメータ推定値，その SE POS.TXT 各被験者の POSTHOC パラメータ推定値 $PROBLEM $DATA DATA.CSV $INPUT ID TIME AMT MDV DV $PRED "FIRST " INCLUDE C \NMV\NM\NSIZES " COMMON /ROCM6/ THETAF(LTH), OMEGAF(LVR, LVR), SIGMAF(LVR, LVR) " COMMON /ROCM7/ SETH(LTH), SEOM(LVR, LVR), SESIG(LVR, LVR) "...
• 個体間変動
  どの PK パラメータに個体間変動を考えるべきか． 原理的にはもちろんすべての PK パラメータに個体間変動は存在するはず． しかし，実際のデータに基づいてその個体間変動を推定できるかどうかは別問題．２－コンパートメントモデルを用いた解析の際に，ペリフェラルコンパートメントに関連する PK パラメータ (K12, K21 あるいは Q , Vperipheral) の個体間変動を求めることは多くの場合，できない． どの PK パラメータの個体間変動を推定することができるか，を検討する必要がある． 参照 個体間変動モデルの構築 OMEGAの構造情報
• IndividualPrediction
  個別予測値 パラメータの個別推定値 (PosthocParameter) を用いた予測値． 例 たとえばこういう感じ． $ERROR Y=F*EXP(ERR(1)) IPRE=F IRES=DV-IRE $EST POSTHOC $TAB IPRE IRES $EST で POSTHOC 指定をしておく． $ERROR で IPRE に個別予測値が代入される．IRES は個別予測値での残差．IPRED としないのは，4 文字までという制限があるため．IPRED としてもエラーにはならないが出力される名前（ラベル）は IPRE になる． $TABLE で IPRE，IRES を出力する指定をする． 重みつき残差 個別予測値を用いた重みつき残差，も計算できる．その方法は次のとおり． (1) 個体内等誤差モデルの場合 $EST Y=F+ERR(1) IPR...
• @wiki全体から「TRANS」で調べる

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