Clinical PK/PD内検索 / 「濃度の予測区間」で検索した結果

• 濃度の予測区間
  個体間変動と個体内変動を考慮した濃度の予測区間を構成する。 非線形混合効果モデル 　CL と V の個体間変動はいずれも 20%CV、個体内変動は 10% として、5 点 x 100 人のデータを発生させる。そのデータに対して、「真のモデル」(=データ発生に用いたモデル) を用いて FO 法で NONMEM パラメータを推定する。その結果を用いて、パラメトリック・ブートストラップにより個体間変動パラメータをシミュレートして、個体間変動のみを考慮した予測区間を構成。さらに、正規近似を用いて個体内変動分を加算した予測区間を求める。 　以上のプロセスによって 90% 区間をシミュレーションしてみたところ、もともとのデータをどれくらいの割合で含んでいるか？ 種類 カバー率 個体間変動のみ 84% 個体内変動も 96% 　こうやって構成する予測区間と、「元のデータの何割を含んで...
• PosteriorPredictiveCheck
  ...な実施手順 濃度の予測区間 関連記事： http //blog.goo.ne.jp/hkasai/e/4f075ff8022832f6aa45e851da33034d http //blog.goo.ne.jp/hkasai/e/437d5a9932c665811052e58d74eef9cb
• シミュレーションのスキル
  Deterministic simulation 反復投与 Stochastic simulation 個体差を考慮予測区間の推定 $SIM $SUPER INFN の利用 抗菌薬
• ガイドライン
  EMEA PPK のレポーティングに関するガイドライン (GUIDELINE ON REPORTING THE RESULTS OF POPULATION PHARMACOKINETIC ANALYSES)PDF 残差プロットに早速 CWRES が取り入れられている．しかし，「ある気になる点」については触れられていない． 以下，私にとっての要点をまとめておく． この GL は regulatory 側の reviewer が解析結果を評価するために，という視点で作られている．どの時点でどういう仮定に基づいてどのような決断がなされたのか，が明確になっている必要がある． 解析計画をつけなさい．ただしもちろん，探索的解析である場合には less detailed になるだろう． データ変換をするならその根拠を．また，変換したなら data input checking procedur...
• 母集団解析の目的
  母集団解析で求めることができるもの 母集団パラメータ (PopulationParameters) パラメータの個別推定値 (PosthocParameter あるいは BayesParameter) 目的変数（薬物濃度あるいは薬効）の予測値母集団予測値 (PopulationPrediction) および個別予測値 (IndividualPrediction)
• PPK/PD解析のスキル
  初級PPK 解析 解析結果の評価 データセット作成 理論 中級PPK 解析 PK/PD 解析 解析結果の評価 データセット作成 シミュレーションDeterministic なシミュレーション モンテカルロシミュレーション 理論 上級PPK 解析 PK/PD 解析 シミュレーション 理論 （以下，順不同です．また，ビギナーレベルに相当するスキルのリストアップはまだほとんどできていません） 初級 PPK 解析 被験者背景の各要因間の関係を把握するために相関係数，直線回帰，(ノンパラ回帰，) ができる． 散布図（行列）を作成できる． NONMEM の解析結果 (OUTPUT) が与えられたとき，「結果を表にまとめる」ことができる． 個別予測 (IPRED) の値をファイルに出力させることができる． ある共変量が PK パラメータに有意な影響を与えるかどうかを検定できる． 解析結...
• PPK基本モデルの構築
  基本例題 例題１ 例題２ その後の課題 POSTHOC?, IPRED ADVAN4? での解析 定量限界以下濃度の扱い どの PK パラメータに個体間変動を考慮するか 静注製剤の場合ADVAN1?, ADVAN3? 経口，静注が混在する場合 反復投与データの入力ADDL?, SS? 定常状態の考え方定常状態データの入力 点滴データの入力? Tlag? 個体内誤差モデル? 経口製剤だが，吸収相のデータが少ない場合 個体間変動間の相関 FOCE?, FOCE-INTER? 非線形 PK モデルADVAN6/8? TOLとは 吸収飽和モデル 代謝飽和モデル $PRED INFN
• 母集団予測と個別予測
  母集団予測 個別予測．POSTHOC 予測，ということもある．Bayes 予測，とも．
• 濃度推移の重ね描き
  個体での血漿中濃度推移をひとつのグラフ内で重ね描き plot.super - function( tab, ID="ID", Y="DV", xlab="Time (hr)", ylab="Concentration (ng/mL)", ... ) { tab.plot - data.frame(ID=tab[,ID], TIME=tab$TIME, Y=tab[,Y]) res - xyplot( Y ~ TIME, tab.plot, groups=ID, panel=panel.superpose, type="l", xlab=xlab, ylab=ylab, ... ) res } ...
• 反復投与シミュレーション
  決定論的シミュレーションの代表例． 一人当たりの濃度点数は 50 点まで，という NONMEM のデフォルト制限を破ることなく，過度のテクニックに頼ることなく，7 日間反復投与のシミュレーションを行う． 30 分単位で濃度を計算することにした．したがって，合計で 2 * 24 * 7 = 336 点の濃度データを算出することになる． $EST MAXE=0 としておくと，THETA 等を動かしてデータにモデルを当てはめるのではなく，$THETA に与えた初期値そのままで濃度予測値を計算してくれる． $OMEGA と $SIGMA はこのシミュレーションでは使わないのだが，何も書かないとエラーがでるので，何か適当な数値を書き込んでおく．実は，$OMEGA と $SIGMA の行はなくても構わない．その場合には NONMEM が勝手に適当な値を「初期値」として設定してくれる． CL に個...
• バリデーション
  解析バリデーション 予測性の評価?PRED vs DV, IPRED vs DV 残差診断?RES, WRES vs PRED, covariates ブートストラップ成功率，信頼区間? PosteriorPredictiveCheck LikelihoodProfiling?信頼区間?
• 個体間変動モデルの構築
  （以下はまだドラフト．あまりにラフすぎる） 基本的な考え方 たとえば，（吸収相のない）２－コンパートメントモデルを考える．推定すべき PK パラメータは ＣＬ，Vcentral，Q，Vperipheral の 4 つである．原理的にはこれら 4 つのパラメータすべてに個体間変動（個人差）は存在するはずである．しかし，それらすべてが実際に推定できるとは限らない．どの PK パラメータの個体間変動を推定することが可能かを得られているデータに基づいて検討する必要がある． 上記２－コンパートメントモデルの場合でいうと，個体間変動パラメータの推定可能性に関しては以下の組み合わせが考えられる（もちろん，例外はありうる）． CL のみの個体間変動を推定可能 CL と Vcentral のみの個体間変動を推定可能 CL，Vcentral，Q のみ，あるいは CL，Vcentral...
• PosthocParameter
  POSTHOC パラメータ POSTHOC パラメータ推定値を用いて予測した濃度値がいわゆる「個別予測値 (IndividualPrediction)」 経験ベイズパラメータ (empirical Bayes parameter) ともいう (BayesParameter)．厳密には経験ベイズ法による推定値というべきか．
• RMSE
  MSE = ∑(実測値 - 予測値)^2 / n RMSE = √(MSE) です。信頼区間をきちんとした数式で求めることはできない．あえてするとすれば，MSE に対して正規分布を仮定して，ということになろうか．ただしそれだと下限が負になったりして厄介である． したがって，もし必要ならば，ブートストラップなりで求めるのが簡単であろう．
• シミュレーションとは
  PPK/PD 解析におけるシミュレーションとは 「シミュレーションする」と言う際の「シミュレーション」には大きく分けて二種類ある．それぞれどちらの「シミュレーション」をデフォルトで思い浮かべるかが，分野によって異なっていることが多いので，時に話が通じない．最近は，それほどでもないかもしれませんが． 決定論的シミュレーション (deterministic simultion) 確率論的シミュレーション (stochastic simulation) 二つの違いは，ランダムさ (randomness) を考えているかどうかにある． まず最初の決定論的シミュレーション．よく言われるのが「単回投与後のデータから推定した薬物動態パラメータを用いて反復投与時の血中濃度推移をシミュレーションした」．あるパラメータ (CL, Vd, ...) の値がわかっているものとする．その値を用いて，濃度を計算...
• 例題１
  背景説明 ある薬剤 A-1234 を 1 mg 単回静脈内投与後の血漿中薬物濃度データである． 被験者数は 50 名，各被験者から投与後 15 分 ～ 24 時間の間の任意の 4 時点に採血を行い，薬物濃度を測定した．濃度データ数は，したがって，合計 200 点である． 参照 データ（例題１） コントロールファイル（例題１） 結果（例題１） NONMEM実行方法
• 定常状態（一日一回投与）
  目次 採血，その後投与 投与，その後採血 これは簡単である．一日一回，朝のみに投与が行われるとして，採血当日の投与と採血の関係を， 前日朝の投与以来投与せずに採血．その後投与． 当日朝に投与，その後採血． の 2 種類に分けて考える． 採血，その後投与 以下のような状況を考える． 毎朝 8 00 に 10 mg を投与しつづけてきていてすでに定常になっている． 採血前日 2006/5/10 の 8 00 にも 10 mg 投与． 採血当日 5/11 は 10 00 に採血し，濃度 12 ng/mL であった． その後，10 05 に 10 mg 投与． この場合の NONMEM データセットは次のようになる． DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-10 8 00 10 1 24 0 06-05-11 10 0...
• 解析結果解釈のテクニック
  計算終了状態 SUCCESSFUL COV STEP ERROR ROUNDING ERROR 目的関数値 THETA OMEGA SIGMA SE 相関行列 残差診断 RES WRES IWRES CWRES 統計解析 尤度比検定 正規近似信頼区間
• 定常状態（一日三回投与）
  目次 8 時間ごとの等間隔投与 一部等間隔投与 不等間隔投与 次の 3 種類に分けて考える． 8 時間ごとの等間隔投与 一部等間隔投与 不等間隔投与 8 時間ごとの等間隔投与 毎日 7 00，15 00，23 00 と 8 時間間隔で服薬． 採血当日 2006/5/11 朝は服薬せずに来院．（前日夜 23 00 の服薬が最終） 10 00 に採血し，濃度 10 ng/mL であった． （これはあまり現実的ではない設定と思われるかもしれない．しかし，「一日三回投与．7 00 に服薬後，10 00 に採血した」という情報しか得られていない場合もありうる．） DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-10 23 00 10 1 8 0 06-05-11 10 00 0 0 0 12 採血当日朝も通常通り 7 00 に服薬して来...
• 定常状態（一日二回投与）
  目次 等間隔投与 不等間隔投与 等間隔投与 　一日二回等間隔，すなわち 12 時間ごとの服薬の場合． 毎日 7 00 と 19 00 に 10 mg ずつ服薬． 採血当日 2006/05/11 の朝は服薬せずに来院． 10 00 に採血し，濃度 12 ng/mL であった． DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-10 19 00 10 1 12 0 06-05-11 10 00 0 0 0 12 　採血当日朝も 7 00 に服薬し，その後採血した場合． DAT2=DROP TIME AMT SS II DV 06-05-11 7 00 10 1 12 0 06-05-11 10 00 0 0 0 123 　採血当日の朝のみ服薬が 9 00 とイレギュラーになり，その後採血した場合． DAT2=DROP T...
• PPKの教科書
  1. 基本モデル Rich data ADVAN2 OUTPUT の読み方 (1/2) 2. 応用モデル ADVAN1, 3, 4, 11, 12 OUTPUT の読み方 (2/2) 3. データセットの作り方 Sparse data SS Infusion 欠測 4. コントロールファイルの文法 その他の ADVAN ADVAN と TRANS の組み合わせ 5. モデル選択 PK モデル 個体間変動，個体内変動モデル 共変量モデル 尤度比検定 信頼区間 残差診断 6. 実際の解析
• Tips
  NMFE5.BATの編集 OUTPUTからの情報抽出 $TABLEを二種類作る理由 TABLEが出力されない $TABLEに20以上の変数 $PREDでINFN 推定分散共分散行列の出力 FlipFlopの回避 TOLとは $SUPER 対数変換モデル 変数変換の妥当性 被験者背景シミュレーション 濃度推移の重ね描き
• R入門
  テキストファイルの読み込み csv ファイルの読み込み NONMEM $TABLE 出力ファイルの読み込み 1 行目を読み飛ばす tips 変数名の読み込み 文字変数の処理 欠測値の扱い 外部データファイル読込 Excel (ODBC 経由) Excel (クリップボード経由) Access (ODBC 経由) SAS (XPT 形式) グラフ作成 個別濃度推移の重ね描き 散布図行列 EMF ファイルに出力 DV,PRED,IPREDのプロット グラフタイトル NONMEM 関連 NONMEM 起動 出力ファイルの処理
• 例題２
  背景説明 ある薬剤 A-1234 を経口投与後の血漿中薬物濃度データである． Phase I 試験単回投与 1, 2, 4, 8, 16 mgn = 6 x 5 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 hr に採血 反復投与 8 mg x 7 daysn = 6 Day1 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 hr に採血 Day2-6 0 hr に採血 Day7 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 hr に採血 Phase II 試験4, 8 mg 定常状態 n = 30 x 2 2 回採決（同一 visit 内）Trough (24±1 hr) 採血 0.5 ～ 4 hr 内の任意の時間に採血 被験者背景情報は体重のみとする 解析用資料 データ（例題２）? コントロールファイル（例題２）?
• データ（例題１）
  CSV ファイル： http //www.geocities.jp/ott4def/MyWiki/ClinPharm/Ex1/EX1.csv このデータの先頭部分 (ID = 1 ～ 2) は次のとおり． #ID TIME AMT DV 1 0 1000 0 1 8.29 0 39.471 1 8.65 0 33.426 1 13.96 0 25.027 1 20.29 0 18.219 2 0 1000 0 2 1.75 0 93.891 2 3.82 0 82.108 2 10.77 0 31.094 2 15.93 0 13.808 データは「カンマ区切り (csv)」形式もしくは「スペース区切り」形式で保存して，NONMEM 解析に用いる． ...
• IndividualPrediction
  個別予測値 パラメータの個別推定値 (PosthocParameter) を用いた予測値． 例 たとえばこういう感じ． $ERROR Y=F*EXP(ERR(1)) IPRE=F IRES=DV-IRE $EST POSTHOC $TAB IPRE IRES $EST で POSTHOC 指定をしておく． $ERROR で IPRE に個別予測値が代入される．IRES は個別予測値での残差．IPRED としないのは，4 文字までという制限があるため．IPRED としてもエラーにはならないが出力される名前（ラベル）は IPRE になる． $TABLE で IPRE，IRES を出力する指定をする． 重みつき残差 個別予測値を用いた重みつき残差，も計算できる．その方法は次のとおり． (1) 個体内等誤差モデルの場合 $EST Y=F+ERR(1) IPR...
• PopulationPrediction
  母集団予測値 固定効果パラメータ θ の推定値を用いた予測値．
• データの作成方法（ルール）
  カンマ区切り (csv) 形式，もしくは空白区切り形式のデータとする． # で始まる行はコメントとみなされる． 欠測値のセルには 0 もしくは . を入力しておく． すべて数値でなければならない．男女を表すのに， M ， F は使えない．それぞれ，例えば，0，1 とコード化しておいて入力する必要がある． 被験者 ID は連続している必要はない．また，逆転しても構わない．ただし，例えば，間に別 ID 番号をはさんで同一 ID を記述しても，別被験者とみなされる．例えば，以下のように記述したとしても，一回目と二回目の ID = 1 は別の被験者とみなされる． #ID TIME DOSE CP 1 0 1 0 1 1 0 12 2 0 1 0 2 1 0 34 1 0 1 0 1 1 0 56...
• NONMEMの本質的特徴
  NONMEMの本質的な特長 非線形混合効果モデルのフィッティングができるソフトは多数ある． その中で，NONMEM の特長は次の二点． PREDPP ライブラリによって，多彩なイベントに対応できるということ NM-TRAN によって変量効果に関する偏微分を解析的に行えるということ もっとも，後者に関しては最近の CPU パワーをもってすれば，偏微分を数値的に行ったとしてもそれほどのロス，誤差は出ないのではないか．検証していないけれど． 前者に関しては，他に代わるソフトがない．WinNONMIX も対応不十分である． したがって，PREDPP ライブラリの部分のみを借用して，フィッティング自体は他のソフトでできないだろうか，というアイディアが生まれる．例えば，S-Plus の nlme() 関数で PREDPP を使うことができれば，計算結果の整理もプロットも...
• $TABLE
  $TABLE 使用方法 $DATA (出力項目) [FILE=filename][NOPRINT][ONEHEADER][FIRSTONLY][NOAPPEND] 解説 出力項目 出力項目を何も指定しないと，標準では DV, PRED, RES, WRES の 4 項目がテーブルに出力される．通常はこれでは情報不足であり，たいていの場合，最低限 ID は追加する必要がある．また，予測値のテーブルを出力させる際には TIME も必要であろう．なお，たとえば，ID, TIME を追加出力させたい場合は $TABLE ID TIME と指定すればよい．DV, PRED, RES, WRES に関しては何も指定しなくても自動的に出力される．$ERROR で指定した個別予測値を項目として指定するとテーブルに出力される．たとえば，$TABLE ID TIME IPRE IRES と...
• CommentsAndQuestions
  遠慮なくどうぞ．どなたでも書き込みできます．匿名で可能です． 新規のご質問は，このページの一番下に追記する形でお書きください． PPK/PD解析のスキルを読んで自分には理論の理解がないと実感しております。管理人さん/読者のみなさんはどのように勉強してきたのでしょうか？　お勧めの書籍などありましたら教えてください。スキルのページを見て自分はだいたい中級くらいかなと思ってます。　TA □タイトル：「散布図と各パラメータの傾向について 」 □コメント：RESの傾向としては、RES VS TIMEでt=0からt=5hr（Cmax）で大幅に正に偏っています（負の値がない）。それ以降ではほぼRES=0です。RES VS PREDでも正に偏りがあり、PREDが高値を示せば示すほどに、RESは大きく正に偏るようです。 WRESの傾向としては、特に偏りはないようです。WR...
• NMFE5.BATの編集
  コントロールファイル中では，例えば， CL=THETA(1)*(CCR/80)**THETA(3)*EXP(ETA(1)) V =THETA(2)*(WGT/60)**THETA(4)*EXP(ETA(2)) 等の共変量モデルを記述していたとしても，NONMEM の出力ファイルには THETA(1)，THETA(2)，... とのみ出力されるだけである．すなわち，THETA(1)，THETA(2) がいずれも CL を予測するモデルにあらわれる変数であるという情報は出力ファイルには一切見られない． そのため，コントロールファイルと出力ファイルとの対応関係を忘れてしまうと，その出力は全く意味をなさなくなってしまう． そこで，NMFE5.BAT を一部修正して，出力ファイルの先頭にコントロールファイルが自動的にコピーされてくるようにする． 手順は次のとおりである．NMFE5....
• 個体間変動のつけ方
  　個体間変動 η は基本的に，PK パラメータ (CL, V, KA, Tlag, ...) それぞれにつき 1 つずつ付与させる． 　たとえば，CL について考えると，CL の母集団平均値 (Typical Value) を TVCL，個人の値を CL とすると， CL = TVCL + ETA(1) 等となる．V，KA 等についても同様である． 　ここで，TVCL が体重 WT とクレアチニンクリアランス CCR の影響を受けるものとする．すなわち， TVCL = WT * THETA(1) + CCR * THETA(2) という関係が認められるものとする．このとき，個体間変動 ETA はどこに付与させるのが正しいだろうか？ 　答を標語的に言うならば，「ETA は THETA にではなく，PK 基本パラメータに付与させる」ということになる．つまり，...
• Wang2007
  Wang, Y (2007) J.PKPD Derivation of various NONMEM estimation methods NONMEM の目的関数についての解説。 　NONMEM が具体的にどういう式で目的関数を計算しているかついて、マニュアルには明瞭に書かれていない。特に、FOCE + INTERACTION 法や Laplace 法の目的関数の式は mystery でさえある。そこでこの論文では Laplace 法、FOCE 法、FO 法の目的関数が明確に示された。 　まず、（周辺尤度の）積分を Laplace 近似する方法で目的関数を導く。ただし、個体内誤差は問う誤差モデルを仮定する。この枠組みでは、Laplace、FOCE、FO の違いは、対数尤度の二階微分（ヘッセ行列）をどう評価するかの違いに帰着する。ヘッセ行列をそのまま評価（数値計算）し...
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