2008年、東欧からの密入国者ニコ・ベリックは、貨物船でアメリカ合衆国を象徴する自由と退廃の街、🗽大都会リバティー・シティに到着した。その目的は…。
旧ユーゴスラビア連邦、民族浄化とまで呼ばれたボスニア・ヘルツェゴビナの内戦でセルビア軍兵士として生き抜いた過去を持つニコ。戦争中に自分の部隊を売り飛ばした裏切り者の男を探し出すため。そして、そもそもこの街に来るように誘い、手紙の中で、金持ち、女、スポーツカー、豪邸と贅沢三昧の生活を送っていると自慢気に伝えた従兄弟のローマン・ベリックに再会するためだった。
しかし、到着してローマンに会うやいなや、彼は従兄弟の話がすべて嘘であることを知る。現実のローマンは、ひどく窮屈なアパートに住み、小さなタクシー・サービスを営んでいた。 ニコはローマンの会社で働き始め、ガールフレンドのマロリーと知り合い、彼女の友人のミシェルを紹介され、すぐに付き合い始める。 ニコはまた、ローマンが多額の借金を抱え、高利貸し連中とトラブルを抱えていることを知る。 ニコは何度かローマンを保護し、最終的にはブローカーのアルバニア系マフィアのボス、ダーダン・ペトレラを、彼とその仲間がローマンに襲いかかった後に追いかけていき殺害する。
ローマンのもとで働き続けたニコは、やがてヤーディー（ジャマイカ系ギャング）の若頭でローマンの親友でもあるリトル・ジェイコブに出会い友人関係になる。 ニコはその後、ロシア人高利貸しであるウラジーミル・"ヴラド"・グレボフに出会い、ローマンがこれ以上の借金地獄に沈まないよう、いくつかの借金取りの仕事を依頼される。 ヴラドの最後のミッションで、ニコはヴラドの仲間のイワン・ビチコフを殺すよう命じられるが、彼の命を助けることを選択することもできる。
その後、ニコはヴラドがマロリーと寝たことを知り、ヴラドを処刑して遺体を川に棄てる。ニコはローマンにリバティー・シティに来た本当の目的を明かす。 その直後、ニコとローマンは、ロシアン・マフィアのリーダーでヴラドの上司であるミハイル・ファウスティンとディミトリ・ラスカロフに誘拐される。 ファウスティンはヴラド殺害を気にも留めず、結局2人を解放し、腕を見込んでニコをいくつかの仕事に雇う。 ファウスティンの下で働くうちに、ニコはローマンから友人の自動車整備工場を営むブルーシーを紹介される。 彼はブルーシーのためにいくつかの仕事をこなし、車の窃盗も行うが、結局熱血筋肉バカな彼の下で働くことは辞めた。
ニコがファウスティンに依頼される仕事のほとんどは、リバティーシティ最強のマフィア、ケニー・ペトロヴィッチに対する攻撃だった。 怒れるペトロヴィッチに報復すると脅されたニコは、後にディミトリと個人的に会い、ペトロヴィッチへの償いのためにはファウスティンを殺す必要があると伝えられる。
仕方なくニコはディミトリから報酬を約束され、ファウスティンを暗殺する。 しかし、ニコが金を受け取るために倉庫でディミトリと会ったとき、ディミトリはニコを裏切り、ニコの元雇い主でロシア人犯罪王のレイ・ブルガリンにニコを売り渡す。リトル・ジェイコブの助けを借りて待ち伏せから逃れるが、ディミトリの手下はすぐに報復としてローマンのタクシーサービスとアパートを焼き払う。
すべてを失ったニコとローマンはボーハンの下町に移り住み、マロリーの従兄弟の小さなアパートに仮住まいする。 マロリーの勧めで、ニコはボーハンで、通りをクリーンにしようと献身的に働く自警団員マニー・エスクエラと、プエルト・リコ人の麻薬王エリザベータ・トーレスのもとで働き始める。 ニコはすぐに独り善がりなエスクエラに個人的な嫌悪感を抱くが、トーレスの下で働くうちに新たな人間関係のつながりを持つ。アイルランド系ギャングのパトリック・マクレアリーと、黒人ドラッグディーラーのプレイボーイXである。
ニコはすぐにプレイボーイから仕事を請け負うようになり、その友人のユスフ・アミールのために労働組合の現場を撤去したりする。 その後、プレイボーイはニコに刑務所から出所したばかりの恩師ドウェイン・フォージを紹介し、ニコはドウェインのもとで働き、彼の人生再建を手助けする。 しかし、心情がすれ違うプレイボーイとドウェインの間に緊張が走り始め、やがて二人はニコにそれぞれの暗殺を依頼する。
ドウェインを殺せば、プレイボーイは彼に報酬を支払い、それ以降の関係を断つ。 プレイボーイを殺せば、ドウェインはニコと親交を結び、プレイボーイのペントハウスの権利を譲る。
ニコはエリザベータから怒りの電話を受け、リトル・ジェイコブが自分のコカインをバイカーギャングたちに売ってしまい、2人から金を毟り取られたと告げられる。ニコはバイカーたちから麻薬を取り戻すことに成功するが、ジェイコブに渡そうとしたとき、ミシェルを見つけて驚く。ミシェルは実はカレンという政府の秘密エージェントであることを明かし、ユナイテッド・リバティ・ペーパー社なる偽装された名称の組織の前に彼を連れて行く。おそらくはCIA（中央情報局）かそれに類する政府機関だろう。戦闘能力を見込まれたニコは囮捜査官となり、アメリカの脅威となるテロリストまたはその容疑者を殺すよう命じられる。 その見返りとして、エージェントは彼の犯罪歴を抹消し、かつての部隊の裏切り者を捜索することを約束する。
マニーとカメラマンのジェイ・ハミルトンがやってきて、ドラッグの売買をやめるようエリザベータを説得しようとした矢先だった。エリザベータは2人を殺し、ニコに死体の処理を依頼する。 その後、ニコはエリザベータとの関係を絶ち、エリザベータは最終的に警察に逮捕され、複数の罪で懲役300年を言い渡された。
ある時、ローマンが突然姿を消し、マロリーはニコに、彼がディミトリの手下に誘拐されたことを告げる。 ニコはディミトリへの憎しみを募らせながら、従兄を救い出す。 その後、ローマンに突然幸運が訪れ、ローマンが破壊されたタクシー事業にかけていた保険金で大金を手にする。 その金で、ローマンは自分とニコにアルゴンキンの一等地にアパートを買い、タクシー会社を再スタートさせる。
ニコはマクレアリー一家のために働き始め、悪徳警官フランシス（マニーの下で働いていたときに少し知り合った）を助けるよう脅迫され、彼に不利な証拠を持っている何人かの人物を口封じに殺す。
ニコは残りのマクレアリー兄弟の下でも働くことになる。バンク・オブ・リバティの銀行強盗を計画したジェラルドはアイルランド系ギャングのリーダーで、ペゴリーノ・ファミリーに代わってアルバニア・マフィアとアンチェロッティ・ファミリーの休戦協定を台無しにするため、ニコを雇ってアルバニア・マフィアを攻撃させる。 この間、ニコはパトリックと親しくなり、彼の妹ケイトと関係を築く。
ニコは銀行強盗に実行役として参加し、最近アイルランドから戻ってきたデリックのためにも働く。
仲違いする兄弟、フランシスはデリックが自分を裏切ることを恐れてニコに暗殺を依頼する。 しかしその後、デリックもニコに電話をかけ、フランシスが自分を殺そうとしていると疑っていることを告げ、自分を守ってくれるよう頼む。これによってニコにはふたつの選択肢が残される。
フランシスを殺すか、デリックを殺すか。いずれにしても、パトリックにサフォーク教会での葬儀に出席するよう頼まれ、 ニコは参列することに決める。
ニコは、以前の抗争の報復として葬儀に襲撃をかけてきた数人のアルバニア系マフィアを撃退し、デリックとの関係をすべて断ち切るか、フランシスを脅迫して必要なときはいつでも警察から逃れられるよう手助けさせる。 彼はまた、ジェラルドが葬儀の直前に逮捕されたことをパトリックから聞く。
パトリックを通じて、ニコはイタリアン・マフィアでペゴリーノ・ファミリーのカポレジム（組長）であるレイ・ボッチーノにも出会い、彼に雇われてダイヤモンド取引の大掛かりな計画を手伝うことになる。 まずニコは、ルカ・シルベストリ率いるボッチーノの仲間数人とともに、ナイトクラブのオーナー、トニー・プリンスから盗まれたダイヤモンドを、ロストMCのメンバーによって隠されていたゴミ袋から回収する。
しかし、ルカとその一味はボッチーノを裏切り、ダイヤモンドを持ち逃げしようと企む。 ニコはバイカーのジョニー・クレビッツと協力してユダヤ系マフィアのアイザック・ロスにダイヤモンドを売ろうとするが、ルイス・ロペスの待ち伏せに遭い、ダイヤモンドを奪われる。 後日、ボッチーノは報復としてアイザック・ロスとその部下たちをニコに殺させる。
ニコはかつての部隊の生き残り2人のうちの1人、フロリアン・クラヴィックを探し出す。 バーニー・クレインと名を変え、同性愛者となっていたフロリアンと対峙したニコとローマンは、再会を心から懐かしむ彼が裏切り者ではないことを知る。つまり、部隊を裏切ったのは、もう一人の生存者、ダルコ・ブレヴィッチしかありえないということだ。
その後、ニコはバーニーが副市長のブライス・ドーキンスと秘密の性的関係にあることを知るが、彼は複数の男たちからLGBTQを弱みに脅迫されていた。バーニーに同行したニコは、男たちがディミトリの手下であることを突き止め、彼らを殺す。
その後、バーニーがニコを船旅に誘うと、二人はディミトリの手下たちに襲われ、ニコはそいつらを片付ける。感激したバーニーはニコに贈り物をする。ブライス所有の高級車、インフェルヌスだ。
ニコはまた、ユナイテッド・リバティ・ペーパー社により、コミッション内の5つのイタリアン・マフィア・ファミリーの中で最も強力なガンベッティ・ファミリーの長老で瀕死のドン、ジョン・グラベッリを紹介される。 ニコはグラベッリのために、ディミトリの手下から政治家を守ったり、ディミトリの手下が警備するアンチェロッティ・ファミリーの複数の麻薬運搬車を破壊したりと、いくつかの仕事をこなす。老グラベッリは感謝し、ダルコ・ブレヴィッチの行方を追うのに協力することを約束する。
その後、レイ・ボッチーノは再びニコに接触し、オルダニーのアパートを提供し、友人で仲間のフィル・ベルを紹介する。 ベルはニコを雇い、トライアドからヘロインを満載したトラックを盗んだり、ディミトリの手下からアンチェロッティ・ファミリーの麻薬を盗むのを手伝ったりする。
ペゴリーノはファミリーが権力を失ったことを憂慮し、コミッションへの加入を熱望していた。そしてニコを雇い、パヴァーノ一家との取引に協力させる。 しかし、パヴァーノはペゴリーノを裏切り、潰そうとするが、ニコはペゴリーノを救った。 しかし、時が経つにつれ、ペゴリーノは猜疑心を一層強め、内通者に囲まれていると思い込むようになり、FIBの情報提供者であることが明らかになったボディーガードのアンソニー・コラードや、同じく内通者だと疑ったレイ・ボッチーノを始末するようニコに依頼する。
同じ頃、ニコは刑務所にいるジェラルド・マクリアリーを訪ね、パトリックがアンチェロッティ・ファミリーのドン、ジョヴァンニの娘グレイシー・アンチェロッティを誘拐するのを手伝ってほしいと頼まれる。
ニコはグレイシーの誘拐に成功し、その後パトリックはアンチェロッティ・ファミリーと人質の交換条件を出す。アンチェロッティ・ファミリーは、トニー・プリンスとそのボディガード、ルイス・ロペスをグレイシー救出のために送り込む。
レイ・ブルガリンも現れ、ニコを殺し、ダイヤモンドを取り戻すよう部下に命じる。 トニーとルイスがグレイシーを連れて逃げ、ブルガリンが去る中で、ニコとパトリックはブルガリンの手下を殺しながら進むが、そのうちの一人がダイヤモンドをつかんで通りかかったゴミ収集車に投げ込んだため、ダイヤモンドは永久に行方不明となる。
ユナイテッド・リバティ・ペーパー社は約束通りダルコ・ブレヴィッチを発見し、フランシス国際空港に連行してニコに知らせた。手を縛られた男がバンから放り出される。ニコは、ダルコに詰め寄り、裏切った理由を聞く。彼は、ドラッグを買うためのわずかな金欲しさのためだったと自責の念を交えて語った。その哀れな様子を見たローマンはニコに対し、ダルコに生きて罪を償わせるよう促した。彼を殺すか、逃がすかの選択を迫られる。ともあれ、ニコの復讐は終わった。
ニコはアルダニーのストリップクラブに呼び出される。ペゴリーノはディミトリをはじめとしたロシアンマフィアに、盗んだヘロインを売ることで莫大な利益が得られると持ちかける。しかし、ニコは信用ならないディミトリとの仕事は固く拒否した。だがペゴリーノは尚もしつこく食い下がる。
呑気なローマンは乗り気で、過去の出来事は水に流して取引しろと勧める。ニコは恋人であるケイトにも相談する。彼女は取引について大反対の態度を示すのであった。
取引か、信条を貫くべきか。ニコの決断は彼の、そして彼の親愛なる人の運命をも左右する重大なものとなった。
取引を選んだ場合はIf the Price is Right、信条を貫く場合はA Dish Served Coldとミッション分岐。
後日、念願叶いローマンとマロリーの挙式が執り行われる。教会の外で出席者は2人を祝福する。その時…。
ペゴリーノ、ディミトリへの煮え滾る憎しみを募らせつつ、ニコはジェイコブからの連絡を待った。
アルダニー北のカジノ跡地に、奴らはいる。
ボートで、バイクで、ヘリで、逃走を図る奴らを奮然と追跡し、辿り着いた終着点はリバティー・シティの象徴、🗽幸福の女神像の建つハピネスアイランドであった。最後の引き金を引くニコ。
