米空軍大佐、デビッド・クレンショーとH.A.W.X.飛行隊はサウジアラビアのプリンス・ファイサル空軍基地に駐留し、中東での戦闘哨戒任務に就いていた。ある日、彼はイスラム反乱勢力の活動を監視するため、F-16で離陸した。AH-64「カッパーヘッド・ワン」に対してRPGが発射されたため、反乱勢力の車列と交戦せざるを得なくなった。帰還する途中、基地は複数の巡航ミサイルの攻撃を受け、クレンショーは反乱勢力に捕らえられた。
クレンショーは処刑される直前に、コールサイン「ストライカー・スリー・スリー」アレックス・ハンター少佐らH.A.W.X.飛行隊のAC-130Uガンシップとゴースト・リコン部隊によって救出された。腕の負傷のためにパイロット復帰は不可能であったが、U.S.S.フランクリン・D・ルーズベルト艦上で飛行隊を統率することになる。
H.A.W.Xはインド洋にあるアルナコ社が所有する石油精製施設を反乱勢力による占拠から奪還。ハンターは無人機を操作し、ロシア連邦保安庁（FSB）のエージェント、コードネーム「ウルフハウンド」と協力して、アフリカにいる反政府民兵と武器商人アフメド・ファリディを追跡、反政府民兵の武器密輸ルートを断ち切った。その後まもなく、H.A.W.X.は反乱勢力のネットワークを中東のブルジュ・アル・ナスルまで追跡した。ハンターとその分隊は同市の電力網を攻撃し、反乱勢力の指導者であるマンスール・ハフィズを捕らえるのを支援した。
一方、ロシアでは分離主義者との内戦が勃発している。エリート部隊「スペツグルパ・メドヴェド」のデニソフ大佐とドミトリ・イヴァノヴィチ・ソコフ大尉らパイロットたちが全力を尽くしたにもかかわらず、ロシア軍の基地は分離主義者の手に落ちた。基地陥落を受け、メドヴェド飛行隊は分離主義者から奪われた核弾頭を回収する任務に派遣される。しかし、3発あった核弾頭のうち回収できたのは2発のみであり、電子戦ポッドの助けも空しく撤退中に輸送機が撃墜されてしまう。
デニソフとソコフは全力を尽くして航空支援を行うが、指揮官のヴァシリー・モルグノフ将軍は、地域を水没させて核弾頭が敵の手に渡るのを防ぐためだとしネフスカヤ・ダムを爆破するよう命じる。その後、ロマシュキノ油田で核弾頭が爆発し、ロシアのエネルギー供給は壊滅的な打撃を受けた。その結果、ロシアの超国家主義者たちが政権を掌握し、切実に必要とされる資源を武力によって確保するためヨーロッパとの戦争を開始した。
ソコフが分離主義者の指導者を殺害するため無人機を操縦している最中、内偵捜査を行なっていたロシア諜報機関ヴォロンのステファン・ドラチェフから連絡が入り、分離主義者メンバーとモルグノフ将軍との盗聴記録を聞かされる。その会話から、ロシアで起きた一連の出来事は、アレクサンドル・トレスカエフが率いる極右勢力がロシアのエネルギー産業を破壊し、アントン・カルツカゼフ大統領を退陣させて政府の支配権を掌握するための策略、偽装工作であったことが明らかになる。真実を知ったソコフはドラチェフと共にSu-30で脱出し、決定的な証拠を携えてH.A.W.X.と合流すべくトルコのインジルリク空軍基地へ向け亡命する。
その後、H.A.W.X.はケープタウンに移送された核弾頭の一つを確保するための作戦に着手する。一方、イギリス海軍はロシア海軍の攻撃を撃退し、ロシア領海深くへと進撃する。
ハンターはフランス海軍の空母ヴィルヌーヴから出撃し、通信妨害を行っていたハッキングされた電波アンテナを破壊し、Mi-24Dに搭載された移動式ジャマーを撃墜した。ハンターがトラックに積載された弾頭の位置を特定すると、ドラチェフと爆発物処理班が着陸し、核弾頭を確保した。
クレムリンの新指導部は、ロマシュキノ油田の喪失を補うとの口実で、ノルウェーに侵攻した。米軍の大半が中東に展開しているため、支援に駆けつけられるのはイギリス軍だった。空母クイーン・ヴィクトリアがロシア空軍による対艦攻撃に立ち向かう。コリン・マンロ中尉はハリアーに搭乗し、自身初の本格的な空中戦を経験することになる。オスロ近郊にNATO増援部隊が上陸するための橋頭堡を築くべく戦う。
ノルウェーを解放した米国と欧州の連合軍がロシア本土へ攻勢を仕掛ける中、H.A.W.X.とソコフはモスクワへの任務に就く。クレムリンはゴースト・リコン部隊によって制圧されたが、狂気に駆られたモルグノフは、北極圏カムチャツカのICBM発射施設へと逃走した。彼は、自分やロシアを含むすべての人と物事を支配しているという、「謎の人々」（スプリンターセルで存在が仄めかされる秘密結社メギド）をこの世から葬るためだと主張し、世界の主要都市すべてに核ミサイルを発射しようとしている。
デニソフとメドヴェド飛行隊はH.A.W.X.と交戦し、全滅する。最後の手段としてモルグノフはロシアの軌道上レーザープラットフォームを起動させ、ハンターの僚機パイロットたちシムズとウォルターズは戦死したが、ハンターは地下の指揮所へ単機突入し、モルグノフを殺害する。クレンショーは数百万人の命を救ったハンターを米軍の名誉勲章の候補に推すと称賛した。
