前作のエンディングから続く。ゲイブとリアンは、サイフォン・フィルター・ウイルスとエージェンシーの関係を暴いた後、エージェンシーから追われる身となった。
ゲイブたちは米陸軍CBDCのジェイソン・チャンス中尉らとともにカザフスタンに留まり、アルマ・アタ（アルマトイ）にあるファーコム社の関連施設からバックアップデータとジョナサン・フェイガンCEOの個人情報を含むデータ・ディスク一式を入手した。しかし間もなく、エージェンシーの工作員部隊スプークのディロン・モーガン、スティーブン・アーチャー、デレク・ファルカンがゲイブたちを始末するためにやって来る。通信が途切れ、ゲイブはスプークと戦いながら救援に向かうが一足遅く、気絶し捕らえられたリアンはエリザ・ヴァイゼンガー博士にウイルス感染状態をチェックされ、そのまま連行される。モーガンはゲイブをここで抹殺するつもりだったが、ロシア軍が到着したため撤収する。
SVR（ロシア対外情報庁）のユーリ・グレゴロフが軍を率いて到着し、リアンとは旧知の仲だと説明し、彼女が捕まった今、エージェンシーが彼女を殺すかどうかを尋ねる。ゲイブはデータディスクさえあれば彼女に危害は加えられないと言う。グレゴロフは増援が来る前に早く姿を消した方がいいと告げる。滑走路が確保され、C-130輸送機が離陸する。元エージェンシーの友人テレサ・リパンとローレンス・ムジャリだけがゲイブの数少ない支援者だ。アリゾナ州にあるテレサのセーフハウスへと向かう筈だったが…。
しかし、エージェンシーが米空軍に手を回し、スクランブルしたF-22ラプターがゲイブたちの乗ったC-130輸送機を敵性機として撃墜する。機体が爆発する中、ゲイブと生き残ったCBDC隊員たちはロッキー山脈にパラシュートで降り立つ。トランスポンダー・ロケーターを持っているジェイソン・チャンス中尉と無事再会し、データディスクを回収するためC-130の墜落地点を割り出す。
ゲイブは追跡者スティーブン・アーチャーからの通信を傍受する。2時間後に山にガスを撒くという。ゲイブはCBDC隊員の生存を助けながら、急ぎ墜落現場へ向かう。山を下りようとしたその時、アーチャーがUH-60ブラックホークで現れてロケット弾を発射、雪崩が発生してゲイブは滑落する。
リアンは「テロリスト」という名目でマッケンジー空軍基地に連れ込まれた。リアンは、エージェンシーがFEMA（連邦緊急事態管理庁）を装いセキュリティーチェックや税関の検疫を避けてサイフォン・フィルター・ウイルスに感染した被験者を空軍機で秘密裏に国内外へ搬送していたことを知る。さらに頭部を撃たれたフェイガンも生命維持装置に繋がれ意識不明のまま生かされていた。おそらくウイルスの新種を培養する苗床にするために…。自分が生かされている理由もそれで合点がいく。
リアンがプレイアブルとなり、彼女はアドレナリンブースターを打って元気を一時的に取り戻し、ファルカンを倒してヘリコプターを奪い基地から自力で脱出、ゲイブと合流を図る。
一方ワシントンD.C.の外交問題評議会では、エージェンシーの新長官ライル・スティーブンス、ファーコム社の新CEOコクラン、そしてマーラ・アラモフと影の男、そして電話で参加する中国人民解放軍の将軍シー・ハオの間で謀議が開かれていた。シー・ハオはすぐに積荷を手に入れなければアメリカのマスコミにリークされるかもしれないと警告している。
アーチャーはRET（奪還・排除チーム）を配備し、C-130の墜落地点に向かうゲイブを執拗に妨害する。コロラド・インターステート高速道路、ユナイテッド・パシフィック貨物列車での攻防戦。アーチャーは鉄道橋を爆破してゲイブを列車ごと峡谷に叩き落とそうと試みるが、無論、そんなことで死ぬようなゲイブではない。墜落地点を確保しているアーチャーとRETをパラシュートで空から奇襲し、素早くこれを殲滅してデータディスクを取り戻した。
リアンがマッケンジー基地から持ち帰った情報では、フェイガンは暗号化されたデータディスク内のファイルを開くパスコードをエキスポ・センターのどこかに隠したという。ファーコム社の関係先はD.C.テロ事件以降、政府に封鎖されており現在は米軍の管理下で証拠物を箱詰めしている最中だ。モーガン率いるスプークのエージェントたちがそこに紛れてパスコードを捜索して回っている。ゲイブは再びエキスポ・センターに侵入、可能な限り交戦を避けつつパスコードを入手し、モーガンを仕留める。
フェイガンのパスコードは解読できなかった。解凍に必要なファイルが不足している。カザフスタンでCBDCは全てのデータファイルを回収できていなかったことが判った。残りのデータはロシアSVRが回収していったようだ。データが揃わねばウイルス感染の治療もできない。そこでリアンが友人グレゴロフと交渉の連絡を取ったが、姿見えぬ電話の先にはマーラ・アラモフの姿があった。グレゴロフに会うため、モスクワのダウンタウンにあるダンスクラブ、クラブ32に来た。グレゴロフと接触する前にマーラが現れ、彼のボディガードをけしかけて攻撃してきた。一般市民が逃げ惑い、民警の機動隊がクラブを包囲するその混乱に乗じてグレゴロフは逃走した。
リアンがプレイアブルとなり、彼を追いかけるがグレゴロフは自身のボディガードやマーラからも逃げていた。マーラは彼がサイフォン・フィルターの陰謀について知りすぎていると考え口を封じようとしたのだ。しかし、グレゴロフは全身全霊でこれを拒否し、マーラに体当たりして気絶させ、撃たれながらもヴォルコフ公園へと逃げ込む。夜霧が身を隠すことを期待したグレゴロフだったが、暗視ゴーグルを装着したリアンは電灯をひとつずつ破壊して追い詰めていく。逃げ切れぬと悟ったグレゴロフは彼女と対峙するがテーザーガンに撃たれて拘束された。
ゲイブはリアンに連絡し、彼女が追っていたグレゴロフが偽者であることを告げようとする。そこにロシアSVRのウラジーミル・ネドブリイが現場に現れ、リアンに対しクレムリンのSVR本部に一緒に来るよう要求する。ネドブリイはすでにこのグレゴロフが本物でないことを知っていた。先程までグレゴロフだと思われた男は、フェイガンのデータファイル回収のためにマーラに送り込まれた影武者だった。
本物のグレゴロフはマーラによりシベリアの政治犯収容所に移送され処刑寸前だった。ウイルス感染が進んで健康が悪化するリアンだったが収容所に潜入し、電源を落として執行を延期させる。停電に乗じた囚人たちの大暴動が発生し、その間隙を縫ってグレゴロフの脱獄を援護する。刑務所の屋上に数人の武装した看守が現れ、二人は凍った川に飛び込んでゲイブ、テレサ、ネドブリイが待つ合流地点に向かって泳ぐ。気力を振り絞って辿り着いたとき、低体温でひどく弱ったリアンはウイルスの影響に屈し、倒れて意識を失った。翌朝、意識不明のリアンとともにゲイブたちは帰国の途につく。
ゲイブはエージェンシーと交渉し、リアンのワクチンとデータファイルを交換することに同意した。 しかし、案の定スティーブンス長官は約束を守るつもりはなく、ゲイブはヴァイゼンガー博士に注射を打たれてニューヨークの地下100メートルにある極秘のバイオ研究施設に閉じ込められた。目を覚ましたゲイブはラボの職員を殺して変装。ステルスしつつヴァイゼンガー博士を探し当てて捕まえ、自身とリアンのワクチンを要求、彼女はそれを投与した後警報を鳴らし、即応部隊ユニット1をラボに送り込んだ。
ゲイブはユニット1を全滅させラボから逃げ出したが、エージェンシーはこれを阻止するために警察に手を回した。NYPDはゲイブをD.C.テロ事件に加担したテロリストの一味と考えており、ERT（SWAT）を招集した。ゲイブはイーストサイドの通りを突っ切る。迎えに来たテレサと共闘して下水道を進み、立ち塞がるエージェントたちを排除し、スティーブンスもここで仕留めた。
ヘリコプターが待つ脱出地点に到着したとき、何者かが現れて襲いかかる。応戦しようとしたテレサが撃たれ致命傷を負う。姿を見せたその人物はCBDCのジェイソン・チャンスに他ならなかった。だがゲイブは驚かない。というのも、コロラド・ロッキー山脈、高速道路、列車、墜落地点など至る所でエージェンシーがいつも先回りして待ち伏せていたことに疑念を抱いていたからだ。頑丈なケブラーアーマーを着込んだチャンスと決闘する。銃弾が効かないチャンスを、ゲイブは高速回転するテールローターに押し込み細かく切り刻んで殺した。ゲイブはテレサの死に謝罪し、リアンにワクチンを届ける。
欺瞞と陰謀に塗れたエージェンシーの存在はゲイブによって世間に公表され、ニュース報道では「知られていない諜報機関によりレーガン大統領時代のイラン・コントラ事件をはるかに凌ぐテロ取引があったとされる」と伝えられる。ヴィンセント・ハッデン国務長官（あの影の男の正体）が会見し、大統領がこの "ブラックボックス"機関について全面的な究明調査を行っており、議会当局に全面的に協力すると火消しに当たっていた。
ゲイブ、リアン、ローレンス・ムジャリは、テレサを弔う葬式の場で、これからも戦い続けることを誓う。
その様子を遠方から監視する兵士たちは、ヴィンセント・ハッデンの攻撃命令を待っていたが、ハッデンは作戦を中止し、全員にその場から立ち去るよう命じる。
マーラ・アラモフはハッデンに大統領になれると囁く。そして彼女は暗転した画面で、ガブリエル・ローガンには別の計画があると言って笑う。
