NVからの変更点
主人公・キャラクター性能関連
- 前作であった13種の「スキル」が無くなった。それに伴い、レベルアップ時はレベル&S.P.E.C.I.A.Lの2つの条件を満たしていれば、好きなPerkを1つ獲得できるようになった。
- レベルアップ時に「S.P.E.C.I.A.Lをどれか１つ上げる」か「どれか1つPerkを獲得する」か選べる。今回のS.P.E.C.I.A.Lは感覚的には前作NV及び３のスキルに近い性質といえる。
- 主人公が会話中に喋るようになった。NPCとの会話や、クエスト時の意気込み等。
- 格闘攻撃にSkyrimのようなフィニッシュムーブが追加された。相手の体力をあと一撃で削れる時に、パワーアタックを行うことで発生する模様。なお、V.A.T.S発動の有無は問わない。また、HIDDEN状態で後ろからパワーアタックをした際も、あと一撃で削れるなら発動する。
- 攻撃がヒットした際に、カーソルに「✖️」が表示されるようになり、当たったかどうか確認できるようになった。
- レベルキャップ制の廃止。そのため時間さえかければパラメーターカンストも可能（レベル271で全Perk取得という報告あり）。レベルが上がるごとに敵も強化されるのは前作と同じ。
- スキルの廃止により、Speechチャレンジは3のように確率制に戻った。ただし成功率は表示されず難易度が3段階の色（黄、橙、赤）で示されるようになった。
- ピッキング、ハッキングはスキルの廃止により、Perkを取得する事で上位の難易度に挑戦できる。（全4段階）
- 「カルマ」の廃止。コンパニオンの好感度は主人公の行動次第で増減するようになった。
- 勢力防具による敵対判定の廃止。NCRのアーマーを着ているとリージョンが敵対すると言う様な事がなく、どんな格好をしていようと特定の勢力と敵対する様な事は無くなった。
- 方向スティックを押す事でAPを消費しながら高速移動できるダッシュ（スプリント）が可能になった。
- 立ったままでは待機で時間を経過させることが出来なくなった。適当な椅子に座ると待機が可能になる。
Pip-Boy関連
- Vault Boyがアニメーションの様に動く様になった。クエスト画面、Perk選択画面等。また彼は、冒険中で拾えるレトロゲームの主人公も勤めている。
- 敵を示す赤いアイコンが、警戒中または戦闘中にしか表示されなくなった。敵がいるかどうか不明瞭な時は、物音をたててみよう。反応してくれるかもしれない。
戦闘関連
- V.A.T.S.中に敵が静止しなくなった（時間が止まらなくなった）。スローモーションで動くため、前作までのような使い方は出来なくなった。
- V.A.T.S.ボタン長押しで視点移動が可能になった。
- それを踏まえてクエスト中にV.A.T.S.を開くと目標までの最短ルートを示してくれるPerkが登場（たまに変なルートを提示してくる事もあるので過信は出来ないが）
- 強敵はV.A.T.S.中に表示される名前の横にドクロマークが付くようになった。このマークが出る敵に遭遇したら万全の対策を持って挑むか、可能なら回避して進むようにしよう。
- 敵アルゴリズムの大幅強化。特に後半に出てくる敵になればなるほど嫌らしい行動をしかけてくる。フェラルグールやMr.ガッツィーなど、行動自体はそれほど変わっていないが性能が大幅強化された敵もいる。
- 遠距離武器に有効射程の概念が導入された。有効射程以上の距離では離れれば離れるほど威力が下がっていくため旧作に比べ長距離狙撃は弱体化している。
- DTによるダメージ補正の廃止。防御力はDR(Damage Regist)の名称を採用しているものの、3のものとは全く異なるダメージ計算方式になっている。攻撃側の攻撃力が相手の防御力を下回ると与ダメージが半分以下になる計算式になっているので、感覚的には3よりNVに近い。
- 日本語版でもゴア表現の規制は一切なし。人間だろうが平気でミンチになる。もちろん主人公とて例外ではない。苦手な人は注意。今までの規制は一体何だったのか…。
- 銃を構えた状態で近接攻撃やグレネード（および地雷）を使用する事が可能になった。グレネードや地雷の使用は独立したボタンに割り振られたのでいちいち装備し直す必要がなくなった。
- クリティカルは確率による発動ではなく、V.A.T.S.時に攻撃を当てることでクリティカルゲージを溜め、充填した際に任意で発動する特殊攻撃に変わった。
- Luckによる確率依存ではなくなったが、代わりに今回はLuck系のPerkにクリティカルに関する強力なものが揃っている。
RAD関連
- 今回のRAD中毒はステータスペナルティではなく、RADが溜まった分だけ最大HPが減少するというものに変更。その為今までと比べて格段にRADの管理が重要になった。
- 上記の仕様に加えて今回は放射能嵐の存在や、攻撃を食らうとRADが溜まる敵も増えたため、RADには常に悩まされる事になる（実質無効化できるPerkもあるが）。
- ただ、おなじみのRAD-XやRADアウェイはNVに比べると多めに手に入るため、ケチらずに使っていこう。
- HPバーにRADゲージも同時に表示される為、どれだけRADが溜まっているのか常に把握できるようになった。
装備品関連
- 前作では一部の武器に対応するMODを取り付けられたが、今回は落ちているガラクタ等を使用して武器、防具ともに多種多様な改造を施せるようになった。見た目だけの変化から実用性を強化したものまで様々。
- 耐久値の概念がなくなった。この為お気に入りの装備を気軽に使っていけるようになったが、重量が厳しい時にニコイチ修理で容量を圧縮する事が出来なくなった。
- パワーアーマーの大幅な仕様変更。「装着する戦車」という本来の設定通り実質的に「乗り物」と同じになった（詳しくはパワーアーマーの項目を参照）。
- フュージョンコア（燃料）の概念が存在するため前作までのように気軽に使えなくなったが、その分生身とは段違いの戦闘力を誇る。
- アーマーの仕様変更。前作まではレザーアーマーやレイダーアーマーなどのアーマーは、インナーも含めて一式で１つのアイテムだったが、今作は胴、左右腕、左右脚と部位ごとに細分化され、衣類の上に装着する様になった。各部位ごとに異なるものを装備でき、アーマー装着可能な衣類も、種類こそ限られるが好きに選べるので、装備品自体はそこまで多い訳ではないが、組み換えが自由なので見た目のバリエーションと言う意味ではかなり豊富になっている。
フィールド関連
- ランダムで天候が変化する。たまにフィールド上で一定時間ごとにRADが溜まっていく放射能嵐も発生する。
- 拾ったアイテムもリスポーンするようになった。
- ダンジョンや建物内の敵もリスポーンするようになった。エネルギー武器を使った際の灰や粘液も今回は消える。(一部リスポンしても消えないとの報告もアリ)
- 恐らく、前作までの「ゲームの進行が後半になる程セーブデータが肥大化し、ゲーム自体の動作に支障をきたす」という致命的な問題への対処と、今回のクラフト要素的都合(資源の枯渇回避)が含まれると思われる。
- 同じく処理削減のためか、バグなのか不明だが、敵の死体が頻繁に消える。倒したあとに目を離すとなくなっていることもある。装備を回収する際は注意。