MONOSEPIA
MONOSEPIA
+ 記事

要約

  • 感染性の増加が懸念される変異株と共通する変異を一部に有する新たな変異株が、ブラジルからの帰国者から検出された。
  • 当該変異株については遺伝子の配列に関する情報に限られており、感染性や病原性、検査法やワクチンへの影響等は現時点では判断が困難。
  • 当該変異株の感染者は個室での管理下におき、感染源、濃厚接触者の追跡と管理、臨床経過等を含めた積極的疫学調査を行うことが望ましい。
  • 変異株であっても、個人の基本的な感染予防策は、従来と同様に、3密の回避、マスクの着用、手洗いなどが推奨される。

本文

  • 2021年1月6日、国立感染症研究所は、1月2日にブラジルから到着した渡航者４名から新型コロナウイルスの新規変異株を検出した。
  • 当該新規変異株は、B.1.1.248系統*1に属し、スパイクタンパク*2に12箇所の変異を認める。感染性の増加が懸念される変異株のVOC-202012/01や501Y.V2と同様に、スパイクタンパクの受容体結合部位*3にN501Y変異を認めるほか、501Y.V2と同様にE484K変異を認める。
  • E484の変異は、SARS-CoV-2を中和するモノクローナル抗体*4からの逃避変異*5として報告されていた（1,2）。さらに、E484K変異が、回復者血漿からの逃避変異株*6で見られるという実験データ （3）とE484が変異すると回復者血漿でのシュードタイプウイルス*7の中和抗体価が10倍程度低下する（COVID-19回復者の血清中に誘導された抗SARS-CoV-2抗体の存在下でも、in vitro（試験管内）でウイルスの細胞感染を抑制しにくい）という実験データ (4)が報告されている。すなわち、これまでのウイルスに対する免疫は、E484変異を持つウイルスに対して効果が減弱する可能性が懸念されている。
  • ブラジルでは、B.1.1.248 系統のE484K 変異を認める変異株による再感染症例の報告がある (2021/01/06) （5）が、当該新規変異株と同一ではない。
  • 当該変異株については、遺伝子の配列に関する情報に限られている。ヒトにおける感染性や病原性、検査法への影響、ワクチンへの影響等については、現時点での判断は困難であり、引き続き調査が必要である。
  • 当該変異株の感染者は、個室での管理下におき、感染源、濃厚接触者の追跡と管理、臨床経過等を含めた積極的疫学調査を行うことが望ましい。
  • 変異株であっても、個人の基本的な感染予防策は、従来と同様に、3密の回避、マスクの着用、手洗いなどが推奨される。

1 B.1.1.248系統：
新型コロナウイルスに関して用いられている分類方法であるPangolin (COVID-19 Lineage Assigner Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak LINeages,https://cov-lineages.org/lineages.html) による分子系統 IDによる分類系統名。イギリス VOC 202012/01 はB.1.1.7、南アフリカ 501Y.V2 はB.1.351 に該当する。ブラジル新規変異株は B.1.1.248 に分類され、ブラジルで拡散していたB.1.1.28 の系譜の一部（下流にある系譜）である。

2 スパイクタンパク：
コロナウイルスを構成するタンパク質の一つ。ウイルス表面に存在し、細胞に感染する際のヒトの受容体と結合する部分であり、この変異が感染しやすさに影響を与えうる。

3 受容体結合部位：
スパイクタンパクにある、ウイルスがヒトの細胞に感染する際にその細胞表面にある受容体と結合する部分。

4 SARS-CoV-2を中和するモノクローナル抗体：
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染を抑制する機能を持った単一種類の抗体。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染した場合、体内で複数の免疫細胞から様々な種類の抗体が作られるが、一つの免疫細胞からは通常一種類の抗体が作られる。中でも新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）表面に結合し細胞への感染を抑止する抗体を産生する細胞を選び出し、その細胞だけを増殖して、この細胞から得られた抗体のこと。治療などで利用されている。

5 逃避変異：
抗体など、ウイルスの細胞への感染や増殖を阻害する要因が効きにくくなる遺伝子変異をいう。そのような変異を持つウイルス変異株を逃避変異株と呼ぶ。

6 回復者血漿からの逃避変異株：
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染への免疫応答として回復者で認める抗体に耐性を持つ変異株。同抗体の存在下でウイルスをin vitro（試験管内）で培養することで、抗体に耐性を持つ変異を誘導・選択する方法で優勢となった変異株である。

7 シュードタイプウイルス：
実験・抗体検査を目的に人工的に作られる、別のウイルス粒子の表面にSARS-CoV-2のスパイクタンパクを発現させたウイルス。

（参考文献は略、詳細はサイト記事で）


■　免疫逃避ウイルス、ワクチン効きにくい？　関東で９１件検出　市中感染の可能性が大　「夕刊フジ（20212/19(金) 16:56）」より
/
　新型コロナウイルスワクチンの先行接種が始まるなか、警戒すべき事態だ。東京医科歯科大は１８日、ワクチンが効きにくいとされる「免疫逃避」の性質を持つカナダ系統の「Ｅ４８４Ｋ変異ウイルス」が新たに３例見つかったと発表した。市中感染の可能性が高い。これとは別に国立感染症研究所もＥ４８４Ｋ変異が関東全域で９１件確認されたと明らかにした。

　昨年１２月下旬から今年１月中旬までに東京医科歯科大病院に入院や通院した患者のうち３例でカナダ系統のＥ４８４Ｋ変異が検出された。いずれも海外渡航歴や相互の接触歴はなかった。
+ 続き
　免疫の効果が弱まる可能性があるＥ４８４Ｋ変異は南アフリカ型とブラジル型で確認されている。東京医科歯科大は、今回のカナダ系統は、南ア型とブラジル型のように感染力増大が懸念される変異はないとした。

　昨年末まで検出されていた日本系統株の感染事例が減少する一方、変異ウイルスを含む海外系統株に流行が移り変わっている可能性もあり、東京医科歯科大の研究チームは「引き続き強固な感染予防対策を継続することが重要」としている。

　一方、感染研は１８日、Ｅ４８４Ｋ変異ウイルスが、今月２日までに空港検疫で２件、関東全域で９１件確認されたと明らかにした。どの国に由来するかは不明で、免疫の効果が弱まる可能性があるが、感染力が強くなる性質はないという。

　脇田隆字・感染研所長は、英国株などと同様の警戒が求められる状況ではないとした上で「ワクチン接種が進んだ場合に、この変異株が拡大するかを見ていく必要がある」と述べた。

ーーーーー




■　Covid-19: The E484K mutation and the risks it poses　「the bmj（Published 05 February 2021）」より
（※機械翻訳）
/
コビド19 E484K突然変異とそれがもたらすリスク

突然変異E484Kは、南アフリカのSARS-CoV-2変異体で最初に同定されましたが、今では英国で急速に広まっている変異体でも同定されており、ウイルスがさらに進化してワクチンに耐性を持つようになるのではないかとの懸念が出てきています。Jacqui Wiseは、これまでのところわかっていることを見ています。

E484K突然変異について何がわかっていますか？
+ 続き
E484K 突然変異はそれ自体が新しい変異ではなく、異なる変異体で発生する変異であり、南アフリカの変異体（B.1.351）とブラジルの変異体（B.1.1.1.28）ですでに発見されています。この変異はスパイク蛋白質にあり、体の免疫反応やワクチンの有効性に影響を与えると考えられています。2月1日、イングランド公衆衛生局（PHE）は、Covid-19ゲノミクス（COG-UK）コンソーシアムが、214,159の配列を分析した結果、英国のバリアントB.1.1.1.7（ケントバリアントと呼ばれることもあります）を搭載した11検体において、同じE484K変異が同定されたと発表しました1。

英国ではどこで確認されているのか？

PHEはBMJ誌に、ブリストル周辺でE484K変異を持つ英国B1.1.1.7変異体を11例、リバプール周辺で同じE484K変異を持つオリジナルのSARS-C0V-2ウイルスを40例確認したことを報告しました。公衆衛生当局は、これらの地域で接触者の追跡、追加の実験室分析、検査を強化しています。
この突然変異は心配ですか？

E484Kは、ウイルスが体の免疫防御をすり抜けるのを助けるため、脱出突然変異と呼ばれています。ケンブリッジ大学のRavindra Gupta氏らは、新しいB.1.1.7とE484Kの変異体が、細胞への感染を防ぐために必要な血清抗体の量を大幅に増加させることを確認しています2。B.1.1.7の変異体はすでに感染性が高いことがわかっているため、より速く広がるウイルスと免疫を回避する能力に優れたウイルスの組み合わせは心配です。

もう一つの懸念は、南アフリカの変異体は、以前に元のウイルスに感染した人々をより効率的に再感染させることができるかもしれないということです。ワーウィック大学のウイルス学者で分子腫瘍学の教授であるローレンス・ヤング氏は、「これは、E484K変異が免疫応答を弱め、中和抗体応答の寿命にも影響を与える可能性があるため、一部ではそうなる可能性がある」と述べています。したがって、E484K変異を持つB.1.1.7変異体は再感染においてより効率的である可能性があります。"

ワクチンはこれらの新興の亜種に対して効果があるのでしょうか？

現在のワクチンは、E484K変異を持たない英国のB.1.1.7変異体に対して効果があることを示す研究があります。しかし、Novavax社とJohnson & Johnson社による最近の臨床試験では、南アフリカでの新しいワクチンの効果が英国や米国に比べて低いことが示されていますが、これはおそらくE484K変異を持つウイルスが多いためと考えられます。それでも、Novavax社は南アフリカで60％の有効性を報告していますが、これはインフルエンザワクチンの有効性と同等のかなり良い反応を示しています3。例えば、オックスフォードのアストラゼネカ社のチームは、現在確認されている突然変異に対してより効果的なワクチンにするために、すでにワクチンの更新を検討していると発表しており、秋までには利用できるようになる可能性があるとしています。それは、毎年更新され、ロールアウトされる1回分のブースターの形をとる可能性があります。

英国は変異の広がりを監視するために何をしていますか？

英国ではこれまでのところ、南アフリカの亜種B.1.351の105例が確認されています。ほとんどの症例は旅行との関連が考えられますが、11の症例は旅行との関連が考えられず、地域社会の中で広がっていることを意味します。その結果、政府はイングランドの8つの郵便番号地域で追加のサージ検査とシークエンシングを実施することを発表しました4 。しかし、陽性と判定された人のサンプルのうち、シークエンシングが行われているのは10人に1人以下であり、多くの人がそもそも検査を受けたことがないため、これは氷山の一角になりそうです。
{
モニタリングは十分でしょうか？}

英国は、世界的なデータベースであるGISAIDに登録されているSARS-CoV-2のゲノム配列のほぼ半分を実施しています。COG-UKコンソーシアムの広報担当者によると、パンデミックが始まって以来、検査陽性サンプルの約7％に対してゲノム配列決定を行っており、現在では症例数の減少と能力の増加に伴い、この数は増加しているという。これはヨーロッパでは最も高く、デンマークを除けば、コビド19陽性のすべてのスワブを間もなく検査して変異体の存在を確認すると発表しています。しかし、世界的には、SARS-CoV-2のゲノムサーベイランスはまだパッチ的なものです。例えば、米国では新しいサンプルの1%未満の配列しか確認されておらず、多くの国、特にアフリカでは配列データが全くないのが現状です。

英国はゲノム検査を実施する能力を共有しているのでしょうか？

1月26日、英国政府は、ウイルスの新しい変異体を特定するためのゲノミクスの専門知識を、そのためのリソースを持っていない国に提供するため、「新変異体評価プラットフォーム」を立ち上げることを発表しました4 。

新しい亜種の出現を防ぐにはどうすればよいか？

SARS-CoV-2ウイルスは月に1～2回程度の突然変異を起こしています。これは非常に低い数字に聞こえますが、実際にはインフルエンザを含む他のウイルスよりも低い数字です。しかし、ウイルスが循環すればするほど、ウイルスが変化する機会は増えていきます。ですから、ウイルスの拡散を抑えるためにできることは何でも、距離を置くこと、マスクの着用、手洗いなど、新たな変異体の出現を制限するのに役立つでしょう。

英国の国境を閉鎖することは有効でしょうか？

2月15日から、「レッドリスト」33カ国から英国に渡航する英国居住者とアイルランド人は、10日間ホテルに隔離されなければなりません。英国人以外の旅行者は現在、入国が禁止されている。しかし、労働党は、この措置が最初の南アフリカの変種が英国で確認されてから50日後にしか実施されないことを批判しており、また、このスキームをすべての海外旅行者に拡大することを要求している。フランシス・クリック研究所のジョナサン・ストアイ氏は、「ウイルスの複製レベルが非常に高い状況下では、最も厳しい国境管理でさえも、拡散を遅らせることはできても、新しい亜種の出現を防ぐことはできないだろう」と述べている。

この記事は、コビド-19パンデミックの期間中、またはBMJが別段の決定をするまで、BMJのウェブサイトの利用規約に従って自由に利用できるようになっています。すべての著作権表示と商標が保持されていることを条件に、合法的で非商業的な目的（テキストやデータマイニングを含む）に本記事を使用、ダウンロード、印刷することができます。
https://bmj.com/coronavirus/usage


■　How does the SARS-CoV-2 E484K mutation increase viral fitness?　「Newws Medical Life Sciences（Feb 19 2021）」より
（※機械翻訳）
/
SARS-CoV-2 E484K変異はどのようにしてウイルスのフィットネスを増加させるのか？

突然変異は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）にどのように利益をもたらすのでしょうか？これを探るために、中国の研究者チームは、ウイルスの突然変異後にタンパク質間で起こる物理的相互作用を詳しく調べました。
+ 続き
研究者たちは、分子シミュレーション研究を用いて、重大な変異が発生したウイルスのスパイクタンパク質と、そのヒト受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（hACE2）との間の結合を調べました。

研究チームは、突然変異のE484Kが、このタンパク質をより有利な静電的相互作用に駆り立て、その結合親和性を変化させることを発見した。つまり、これはウイルスタンパク質とその受容体の間の結合を強化するものである。ウイルスにとってのさらなる利点として、この突然変異は宿主の免疫反応を低下させる。研究チームは、今回の知見をbioRxiv*プレプリントサーバーに公開した。

SARS-CoV-2は、現在のパンデミックコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の病因となっている。2019年12月に中国の武漢で初めて確認された。それ以来、このウイルスは世界中で1億900万人以上に感染し、240万人以上の死亡者を出しています。

しかし、新たに出現した亜種の中には、高い感染力を持つものもあります。これらの自然発生的な変異の分子機構やSARS-CoV-2の感染性への影響、その後の免疫促進における現行ワクチンの有効性などを調べることが重要である。

SARS-CoV-2は高感染性の病原性コロナウイルスである。ウイルスゲノムは一本鎖RNAで、タンパク質が埋め込まれた脂質膜に包まれている。ウイルスの表面に存在する突出したスパイク（S）タンパク質は、宿主細胞上の受容体hACE2に結合してウイルスの侵入を可能にします。Sタンパク質はホモ三量体の糖タンパク質で、各プロトマーはS1とS2のサブユニットで構成されています。


S1サブユニット上の受容体結合ドメイン（RBD）の形態変化により、ウイルスはhACE2を認識して結合します。この結合はその後、膜融合とウイルスの宿主細胞への浸潤を誘発し、ウイルスは細胞の代謝メカニズムをハイジャックしてウイルスの複製を開始します。 このように、RBDはSARS-CoV-2の感染性を支配しています。RBD領域には主要な中和エピトープが含まれており、抗体の標的となります。

急速に進化するSARS-CoV-2は、いくつかの変異体に出現しています：すなわち、B.1.1.1.7または501Y.V1、B.1.351または501Y.V2、P.1または501Y.V3。これらの変異のほとんどは、Sタンパク質上のRBDの受容体結合モチーフ（RBM）に存在する。これらの変異の初期の研究では、オリジナルのSARS-CoV-2株と比較して透過性が高いことが示唆されています。

これらの変異（N501Y、E484KおよびK417N（またはK417T））のうち、E484K変異（501Y.V2および501Y.V3変異体の両方に共通）は、COVID-19患者の回復期血漿中の中和抗体の中和活性を明確に低下させ、また中和抗体からも脱出する可能性があることから、「脱出変異」と名付けられています。このことは、現在承認されているワクチンの有効性や、現在開発中の中和抗体治療薬の有効性を弱める可能性もある。
ーーーーーーーーーーーー
中和抗体BD23（a）、ナノボディH11-D4（b）、中和抗体BD368-2（c）、ナノボディNb20（d）、ナノボディMR17-K99Y（e）、中和抗体S2M11（f）とRBDで形成された複合体系のE484K変異による静電エネルギーの上昇に関与する主要な残基の位置とコンフォメーションの再配置をそれぞれ示しています。
ーーーーーーーーーーーー

このような懸念が高まる中、研究者らは、E484K変異がウイルスの結合親和性に与える影響を調べました。さらに、E484K変異がRBDの中和抗体やナノ抗体との結合親和性に与える影響を調べました。

これらの分子機構については、分子動力学（MD）シミュレーションと分子力学一般化ボルン表面積（MMGBSA）法を組み合わせて検討しました。その結果、野生型RBDとE484K変異体の受容体結合自由エネルギーを評価しました。

その結果、E484K変異体はRBDの受容体hACE2への結合親和性を向上させる可能性があることがわかった。これは、突然変異により、より有利な静電力と結合界面がより強固になるために起こります。変異残基周辺の局所構造のコンフォーマルな再配置と、より多くの水素結合の形成が結合の強さに付加された。


このことから、E484Kを含む変異体は透過性が向上していることが示唆された。また、研究した中和抗体やナノ抗体のほとんどについて、E484K変異がRBDとこれらの抗体との結合親和性を低下させていることがわかりました。

これは主に、変異によって引き起こされた不利な静電相互作用に起因しており、これらの抗体の有効性を弱めていたと研究者は説明しています。

今回の研究では、E484K変異がRBDと受容体hACE2との結合親和性を改善する可能性があることが明らかになった。このことは、バリアントに感染した領域の現在のデータから明らかである。また、この変異はRBDと研究されている中和抗体との結合親和性を弱め、これらの抗体の有効性を低下させることを示しています。これは、現在世界中で行われているワクチンのロールアウトに直面して憂慮すべきことです。

この研究は、ウイルスが突然変異によって得られる利益を発見するものです。この結果は、効果的なワクチン開発や抗体医薬の設計に貴重な情報を提供するものであると、研究者らは書いている。


重要なお知らせ

bioRxiv は、査読されていない予備的な科学報告書を掲載しているため、決定的なものとはみなされず、臨床実践や健康関連行動の指針となるものでもなく、確立された情報として扱われるべきものでもありません。










.
「Ｅ４８４Ｋ変異ウイルス」をウィキ内検索
最終更新：2021年02月21日 13:10

[Amazon商品]


添付ファイル