BNT162b2 mRNAワクチン増量後の血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の急速な進行。症例報告
Serge Goldman1, Dominique Bron2, Thomas Tousseyn3, Irina Vierasu1, Laurent Dewispelaere4, Pierre Heimann4, Elie Cogan5 and Michel Goldman6*.
1.ブリュッセル自由大学エラスム病院核医学科（ベルギー・ブリュッセル
2.
2.ブリュッセル大学ジュール・ボルデ研究所血液学部門（ベルギー・ブリュッセル
3. UZルーヴェン病院病理部（ベルギー、ルーヴェン
4.ブリュッセル自由大学LHUB血液学研究室（ベルギー・ブリュッセル
5.CHIREC病院（ベルギー・ブリュッセル） 内科
6I3h研究所、ブリュッセル自由大学、ベルギー、ブリュッセル
ヌクレオシド修飾mRNAワクチンは、T濾胞ヘルパー細胞を強く活性化するため、承認されたSARS-CoV-2 mRNAワクチンが、この細胞型の新生物に影響を与える可能性を探ることは重要である。ここでは、AITLと診断されたばかりの男性にBNT162b2 mRNAワクチンを接種したところ、リンパ腫性病変が予想外に急速に進行したことを報告し、考察する。
はじめに
ヌクレオシド修飾SARS-CoV-2 mRNAワクチンの優れた効果は、Tフォリキュラーヘルパー（TFH）細胞を強力に刺激し、胚中心B細胞の反応を持続させる能力と関係している（1、2）。臨床的には、これが反応性リンパ節腫脹となり、時にはリンパ増殖性疾患との鑑別診断を要することもあります（3、4）。同時に、SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種が既存の末梢性T細胞リンパ腫にどのような影響を与えるかは、まだ解明されていない。
症例報告
高血圧、高コレステロール血症、2型糖尿病以外に目立った病歴のない66歳の男性が、2021年9月1日、インフルエンザ様症候群の際に最近になって明らかになった頸部リンパ節腫脹で来院した。BNT162b2 mRNAワクチンは、5ヶ月前と6ヶ月前にそれぞれ左三角筋に2回接種されていました。中等度の無気力のほか、体質的な症状は報告されていませんでした。血液検査では、貧血や白血球の変化を伴わない軽度の炎症性症候群を示し、リンパ球の免疫型にも異常はなかった。リンパ球のイムノフェノタイプは異常なし。タンパク質の電気泳動と免疫グロブリン濃度は正常で、クームス試験は陰性でした。
18F-FDG PET/CTでは、横隔膜の上下に複数のボリュームのある代謝亢進型リンパ節が認められ、さらに複数の節外代謝亢進型病変も認められた（図1、左パネル）。ステージIVのリンパ腫と推定されたため、左頸部リンパ節の生検が行われた。病理検査では、萎縮した胚中心が残存しており、その周囲には、TFH細胞マーカー（CD3、CD4、PD1、ICOS、BCL6、CXCL13）を発現し、CD7が消失した透明細胞形態の非定型T細胞浸潤からなる、拡大した傍皮質領域が存在していた。副皮質領域には、毛嚢樹状細胞ネットワークの増加に支えられた内皮性静脈が増加しており、背景にはEBV+ B細胞の免疫芽球性増殖の病巣が見られた（図2）。これらの特徴は、AngioImmunoblastic T cell Lymphoma（AITL）のパターン2の診断を強く示唆するものでした。生検標本で行われた次世代シークエンス（NGS）では、AITLに特徴的なRHOA G17V変異（5）に加え、DNMT3A、IDH2、TET2の変異が確認された。TCRガンマ遺伝子の再配列により、クローン性T細胞の増殖が確認されました。これらの所見を総合して、AITLの診断が明確に確立されました。骨髄生検では、形態的、表現型の異常は認められませんでしたが、NGSにより骨髄細胞にDMNT3AとTET2の変異が認められ、対立遺伝子の頻度はそれぞれ41％と36％でした。
図1. 右三角筋にBNT162b2 mRNAワクチンを注射してから8日後のベースライン（9月8日）と22日後（9月30日）の18F-FDG PET/CTの最大強度投影像。9月8日：主に鎖骨上、頸部、左腋窩のリンパ節が代謝亢進しており、消化管の代謝亢進は制限されている。9月30日 リンパ節および消化管の代謝亢進病変が劇的に増加。頸部、鎖骨上、腋窩部での非対称的な代謝の進行、右側でより顕著。
図2 生検標本。(A,B) H&E染色により、明細胞の形態を持つ中規模のリンパ球集団による建築物の乱れを示す。(C-F) 免疫組織化学的染色により、異常な細胞集団のTFH由来が確認された。CD3+、CD4+、CD10+（図示せず）、ICOS+（C）、PD1（D）、BCL6（E）、CD30の発現（F）。CD21染色（G）では、濾胞樹状細胞のネットワークが広がっている。(H) EBER in situ hybridizationによる中間サイズのEBV+免疫芽細胞。スケールバー：100μm。
PET/CTの14日後、化学療法の第1サイクルに備えて、右三角筋にBNT162b2 mRNAワクチンのブースター投与を行った。ワクチン投与から数日後、患者は右頸部リンパ節の腫れを自覚した。治療開始に近いベースラインを得るために、2回目の18F-FDG PET/CTがワクチンブースター投与の8日後、つまり1回目の投与から22日後に実施されました。
その結果、横隔膜上および横隔膜下の既存のリンパ節の数、大きさ、代謝活性が明らかに増加していることがわかった。さらに、新しい代謝亢進リンパ節と新しい代謝亢進部位が、最初の検査以降、いくつかの異なる場所で発生していた（図1、右パネル）。Total lesion glycolysis (TLG) indexを用いて、リンパ節活性の変化を評価した(6)。初回検査と比較して、全身のTLGは5.3倍に顕著に増加し、ブースター検査後の増加率は、右腋窩部で左腋窩部よりも2倍高くなった。これと並行して、血中のフェリチン、CRP、LDHの軽度の上昇が認められた。
2回目のPET/CT後、直ちにメチルプレドニゾロン投与を開始し、その後、最近発表されたプロトコール(7)に従って、ブレンツキシマブ・ベンドチンとシクロホスファミド、ドキソルビシンの併用療法(BV-CHP)を初めて実施しました。治療開始から2週間が経過した現在、臨床検査では頸部および腋窩リンパ節の腫脹が有意に減少しており、患者の全身状態も改善しています。重要なことは、ワクチンブースターの直前と21日後の抗SARS-CoV-2抗体レベルを比較しても、抗スパイク抗体の産生に大きな変化は見られなかったことである（171 vs. 147 binding antibody units/ml）。
考察
SARS-CoV-2ワクチンの接種が開始された直後、mRNAワクチンの注射によって注射部位のリンパ節が腫れる可能性があることが明らかになった。良性と考えられていたが，このワクチン反応は，リンパ節の腫瘍性プロセスを疑うための18F-FDG PET/CT画像の解釈を複雑にすることがあった(3)。悪性のプロセスを除外するためにリンパ節生検が行われた場合、病理学的画像は顕著な胚中心を伴う反応性の良性変化を示しました(3, 8)。リンパ腫との鑑別診断では，注射部位から離れた場所に，対側のリンパ節や脾臓などの代謝亢進部位が出現し，複雑になることがあった（9，10）。マントルリンパ腫の患者では、PET/CTが再発を示唆していましたが、最終的には除外されました(11)。
SARS-CoV-2ワクチン接種後の代謝亢進性リンパ節腫脹に関する発表された研究が最近レビューされ、メタアナリシスの対象となりました(8, 12)。ほとんどの研究は、BNT162b2（Pfizer-BioNTech社）やmRNA-173（Moderna社）といったヌクレオシド修飾mRNAワクチンを接種した後に報告されています（8）。しかし、アデノウイルスをベクターとしたVaxveriaワクチンを注射した31人の医療従事者には、代謝亢進型のリンパ節腫脹が観察されました(13)。
腫瘍患者については、BNT162b2 mRNAワクチンを接種した728名の患者を対象とした研究が最も参考になります(14)。PET/CTでは、1回目の投与を受けた被験者の36％、2回目の投与後に調査した被験者の54％で、ワクチンの注射部位を排出する腋窩および鎖骨上のリンパ節が肥大化していることがわかりました。代謝亢進型リンパ節は、1回目のワクチン接種者の7％、2回目のワクチン接種者の18％に拡大していました。両者の差は統計的に有意であり、排液リンパ節への影響がブースター投与後に大きくなることを示しており、上記のメタアナリシスのデータを裏付けています（12）。基礎疾患との関係では、代謝亢進型リンパ節は5%の患者で悪性と考えられましたが、16人のリンパ腫患者を含む15人のワクチン接種者では、悪性との結論は出ませんでした。興味深いことに、これらのどの研究でも、mRNAワクチンが悪性リンパ節の発生に役割を果たしている可能性は考慮されていません。実際、これまでのコンセンサスでは、健常者でも腫瘍性疾患の患者でも、代謝亢進型リンパ節腫脹の発生がmRNAワクチンの安全性を疑うべきではないとされています（15）。
我々の知る限り、SARS-CoV-2ワクチンの投与がAITLの進行を引き起こす可能性を示唆する初めての観察結果である。この可能性を裏付ける論拠がいくつかある。まず、22日後に行われた2回の18F-FDG PET-CTで、進行の劇的な速さと大きさが示された。このような急速な進行は、この疾患の自然経過では極めて予想外のことです。mRNAワクチン接種は、リンパ節の拡大と代謝亢進を引き起こすことが知られているので、この変化の引き金になったと考えるのが妥当であろう。実際、ワクチン接種部位の腋窩リンパ節では、対側のリンパ節と比較して、サイズと代謝活性の増加が見られた。しかし、既存のリンパ節も最初のテストと比較して明らかに亢進していました。さらに、注射部位から離れた場所に、リンパ腫性と思われる新たな代謝亢進病変が明らかに現れました。
実際、AITL腫瘍細胞に対するワクチンの増強作用は、動物と人間の両方において、胚中心内のTFH細胞がヌクレオシド修飾mRNAワクチンの主要な標的であるとする以前の観察結果と完全に一致しています（1、2）。AITHの特徴である悪性TFH細胞は、我々の症例で見られたRHOA G17V変異を保有している場合、mRNAワクチンに対して特に感受性が高いと考えられる。実際、この突然変異はTFH細胞の増殖といくつかのシグナル伝達経路の活性化を促進する(16)。さらに、RHOA G17VとTET2の突然変異を再現するように遺伝子操作されたマウスは、ヒツジの赤血球で免疫されるとリンパ腫を発症した(16)。この実験的観察は、ヒツジの赤血球のRNAが、TFHを刺激して胚中心反応を誘発する能力の原因であることが示されているので、RNAワクチンに関連しています（17）。
今回の症例では、まず、COVID-19に対する防御が不十分なこの患者に対して、どのようなCOVID-19予防策をとるべきかという問題が提起されました。短期的には、厳格なマスキングと社会的距離を置くことを推奨し、リスクの高い接触があった場合には抗SARS-CoV-2抗体療法を行うことしかできない(16)。長期的には、mRNAワクチンの使用は明らかに避けるべきであり、他の種類のワクチンを検討する必要があります。
現時点では、この症例の知見を他のAITL患者やTFH細胞が関与する他の末梢性T細胞リンパ腫の患者に外挿するのは時期尚早です。AITL患者は稀であり、その突然変異プロファイルは不均一です。さらに、彼らの免疫反応は治療によって影響を受ける可能性があります。したがって、既存のファーマコビジランスシステムでは、私たちのような極めて稀な症例を効率的に特定することはできないでしょう。特定の変異プロファイルを持つAITL患者を対象に、SARS-CoV-2ワクチン接種後に系統的なPET/CT画像を用いた前向き研究が最終的に必要になるかもしれません。このような研究の結果がどのようなものであれ、これらの切望されているワクチンの全体的に良好なベネフィット・リスク比に影響を与えるべきではない。
結論
SSRNプラットフォームにプレプリントとして掲載されているこの観察結果(18)は、BNT162b2 mRNAワクチンの接種がAITLの急速な進行を誘発する可能性を示唆しています。この事例が、AITLやTFH細胞が関与する他の末梢性T細胞リンパ腫の患者集団に外挿できるかどうかを判断するには、専用の研究が必要です。
患者の視点
この患者は、この症例報告の責任著者である。彼は、この報告が、抗SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種がAITLの経過に与える可能性のある影響を明らかにするための調査の動機となることを望んでいます。彼は、mRNAワクチンは非常に効率的な製品であり、有益性とリスクの比率は良好であると確信しています。
データ公開について
本研究で発表された原著論文は、論文／補足資料に含まれていますので、詳細は対応する著者にお問い合わせください。
倫理声明
PET/CTデータのレトロスペクティブ分析はHôpital Erasmeの倫理委員会で承認されているため（ref.P2017/020）、ヒト被験者を対象とした本研究に倫理的承認は得られなかった。著者の一人である患者は、この出版物に同意した。患者／参加者は、本研究に参加することについて、書面によるインフォームド・コンセントを得た。本論文に含まれる個人を特定できる可能性のある画像やデータの公開について、本人から書面によるインフォームド・コンセントを得た。
著者の貢献度
掲載されているすべての著者は、本研究に実質的、直接的、かつ知的な貢献をし、出版を承認した。
資金調達
Hôpital Erasmeの核医学部門は，Fonds ErasmeおよびAssociation Vinçotte Nuclear（ベルギー）から財政的支援を受けている。
利害の衝突
著者は、本研究が、潜在的な利益相反として解釈される可能性のある商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
出版社からのお知らせ
本論文で述べられているすべての主張は，著者のみが行っているものであり，著者の所属機関の主張，出版社，編集者，査読者の主張を必ずしも代表するものではありません。本記事で評価されている製品やそのメーカーが主張していることは，出版社によって保証されているわけではありません。
謝辞
本論文は，SSRNプラットフォーム（
https://ssrn.com/abstract=3945001）にプレプリントとして掲載されました。生検標本の追加分析を行ったAlexandre De Wind，Denis Larsimont（Department of Pathology, Jules Bordet Institute, Brussels, Belgium），Laurence de Leval（Institut Universitaire de Pathologie, CHUV, Lausanne, Switzerland），有益な議論を行ったOlivier Hermine（Department of Pathology, Necker Hospital, Paris, France）に感謝する。
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キーワード：mRNAワクチン、T細胞、リンパ腫、COVID-19、血管免疫芽球性、濾胞性
引用元 Goldman S, Bron D, Tousseyn T, Vierasu I, Dewispelaere L, Heimann P, Cogan E and Goldman M (2021) BNT162b2 mRNAワクチンのブースターショット後の血管免疫芽球性T細胞リンパ腫の急速な進行。A case report. Front. Med. 8:798095. ドイ: 10.3389/fmed.2021.798095
受け取った。19 October 2021; Accepted: 08 November 2021;
発行：2021年11月25日
編集者
Ihsan Ullah, Khyber Medical University, パキスタン
レビュー担当者
Tzvi Dwolatzky, Technion Israel Institute of Technology, イスラエル
Laurent Pierre Nicod, ローザンヌ大学, スイス
Copyright © 2021 Goldman, Bron, Tousseyn, Vierasu, Dewispelaere, Heimann, Cogan and Goldman. この論文は、クリエイティブ・コモンズ 表示ライセンス（CC BY）の条件で配布されているオープンアクセスの論文です。ただし、原著者および著作権者のクレジットを明記し、本誌に掲載された原著論文を引用することを条件に、学術的に認められた方法で、他の場所で使用、配布、複製することができます。これらの条件に従わない使用、配布、複製は認められません。
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