1.はじめに
ほとんどの西側諸国では、2020 年末から続いている大規模なコロナウイルス病-19 (COVID-19) ワクチン接種キャンペーンは、SARS-CoV-2 に対する 2 つの mRNA ワクチン (
BioNTech–Pfizer BNT162b2 および Moderna mRNA-) に基づいています。 1273) [ 1 , 2 ]]。どちらの製品にも、受容体アンジオテンシン変換酵素 2 (
ACE2) を発現する宿主細胞へのウイルスの結合に不可欠な SARS-CoV-2 スパイク (S) タンパク質をコードする mRNA が含まれています。これらの製品は、従来のワクチンと同様に、筋肉内注射後、ほとんどの用量が筋肉に残り、残りはリンパ系を通って排出され、最終的に抗原によって捕捉されると考えられていたため、当初から本質的に安全であると提示されました。 - 細胞と B 細胞を提示し、最長で数十時間で完全に排除されます [ 3 , 4 ]。これに基づいて、大衆は影響力のあるブログによって明確に安心させられました (例 [ 5を参照)。]) および学術機関のウェブページ (例 [ 6 ] を参照) によって、これらの生成物は関連する全身性性質を示すとは予想されず、結果として生じる S タンパク質は細胞の表面に付着したままであり、放出されないだろうと述べられています。血流や組織内で ACE2 受容体に遭遇し、最終的に臓器損傷を誘発します。しかし、一歩一歩、そうではないことが明らかになりました。
2.ワクチン接種を受けた被験者における
COVID-19ワクチン誘発Sタンパク質の全身生体内分布の証拠
2021 年 5 月に発表された研究では、モデルナ COVID-19 ワクチンの注射後 1 日で 13 人中 11 人の被験者の血液中のワクチン誘発性 S タンパク質の循環が初めて記録されました。注射から 2 週間後 [ 7 ]。すぐに、そのような濃度は ACE2 受容体に結合するのに必要な濃度よりも数桁低いことが観察され、いずれにせよ 2 週間後、血中にタンパク質の痕跡は検出されませんでした. しかし、その後すぐに、Modelna-COVID-19 ワクチン誘発性血小板減少症に罹患し、ワクチン接種後 10 日の血漿中のワクチン誘発性 S タンパク質レベルが 10 ng/mL であった女性の症例を説明するレポートが公開されました [ 8]、したがって、以前に報告された値のほぼ 100 倍 [ 7 ] であり、ワクチン毒性の決定要因として、ワクチンによって誘発される S タンパク質の過剰な産生が示唆されます。一方、ModernaまたはBioNTech–Pfizer COVID-19ワクチンの両方の2回目の投与後60日まで、ワクチンmRNAとワクチン誘導Sタンパク質の両方が腋窩リンパ節で示され[ 9 ]、ワクチン接種後のSタンパク質の内因性産生が示されました。これまで考えられていたよりもはるかに長く発生する可能性があります。Sタンパク質は、これまでのところ、COVID-19ワクチン接種後2ヶ月近くまでの
心筋炎患者の心内膜心筋生検で同定されている[ 10]、COVID-19 ワクチン接種後の COVID-19 (PASC) 様症状の急性後遺症患者の循環単球中 [ 11 ]、持続性皮膚病変を有する患者の真皮の小胞ケラチノサイトおよび内皮細胞中COVID-19 ワクチン接種後 3 か月間にわたって水痘
帯状疱疹ウイルス (VZV) の再活性化 [ 12 ]、および S タンパク質 mRNA は、BioNTech–
ファイザー COVID- 19 左三角筋への mRNA ワクチン [ 13]。全体として、敏感な組織における S タンパク質の不適切な発現とその後の組織損傷との間の関連の可能性を強く支持する証拠があります。
3. COVID-19 ワクチン接種後の悪影響: S タンパク質が多すぎる、長時間または間違った場所にいる?
最近の文献の包括的なレビューでは、ワクチン接種後の悪影響における COVID-19-mRNA-ワクチン誘発 S タンパク質の役割が議論されており [ 14 ]、COVID-19 mRNA ワクチンによって誘発される S タンパク質の産生は、 SARS-CoV-2 感染時の推定生産 [ 15]。現在の意見書は、ワクチン接種後の副作用における S タンパク質の役割の意味を特定、展開、および議論し、これらのワクチンのより良い特性評価のための最も適切な薬理学的アプローチを示し、合理的かつ個別化された使用に向けたガイダンスを提供することを目的としています。 . 確かに、これらの前提に基づくと、COVID-19 ワクチン接種後の悪影響の主な説明は、mRNA ワクチンが特定の個人で過剰な S タンパク質の産生を誘導し、長時間にわたって、および/または不適切な組織や器官で誘発することである可能性が高く、この発生はCOVID-19 mRNAワクチンの全身生体内分布と体内動態は、これまで問題と見なされたことはなく、結果として、実際に値するはずの研究が行われてこなかったため、現時点では予測できません。 16 ]; しかし、mRNA ワクチンについては、これまで無視されてきました。
4. COVID-19 mRNAワクチン: 従来のワクチンではなく医薬品
言い換えれば、COVID-19 mRNA ワクチンを単純な従来のワクチンと同じに考えるのは大きな誤解でした。なぜなら、それらは非常に異なっており、特定の方法で医薬品をよりよく反映しているため、そのように考えるべきだからです。COVID-19 mRNA ワクチンには、活性な SARS-CoV-2 S タンパク質 mRNA が含まれており、これはプロドラッグであると同時に有効成分でもあります。ワクチンの内容物をプロドラッグと定義するのは型にはまらないように聞こえるかもしれませんが、その定義は間違いなくこれらの製品にも当てはまります。これらの製品は、完全に革新的な概念を考えると、一般的に型にはまらないものでもあります。語彙 (たとえば、Merriam-Webster Dictionary [ 17を参照)]))。そのため、これらの製品には早急に適切な概念化が必要です。従来のワクチンには、活性成分である抗原が含まれており、内因性の標的 (免疫系細胞) に作用することで効果を発揮します。反対に、mRNA ワクチンには分子 (mRNA) が含まれており、内因性細胞代謝によってウイルス S タンパク質である活性部分に翻訳されない限り、抗 SARS-CoV-2 免疫応答を誘発することはできません。言い換えると、ワクチンに含まれる mRNA は、たとえば Merriam-Webster Dictionary で報告されているように、「プロドラッグ」の定義を完全に満たしています 。活性薬物」 [ 18]、これはワクチン由来のmRNAの場合であり、リボソームによって
アミノ酸を結合する触媒ペプチジルトランスフェラーゼ活性を介して活性Sタンパク質に変換され、タンパク質合成につながります. プロドラッグの従来の分類によると [ 19]、COVID-19 mRNAワクチンは、細胞内変換を受けるため、I型プロドラッグとして分類できます。ただし、タンパク質合成につながる触媒メカニズムは、リボソームを持たない赤血球を除いて、あらゆる組織や臓器のすべての細胞に共通しているため、変換が発生する組織の場所は不明ですが、たとえば、 、血小板は、前駆体巨核球から継承されたリボソームの小さなプールのおかげで、タンパク質を合成する能力を維持しています[ 20]。したがって、SARS-CoV-2 S タンパク質 mRNA の活性型 S タンパク質への翻訳は、BioNTech-Pfizer と Moderna の両方の製剤の
脂質ナノ粒子-mRNA 製剤が事実上あらゆる場所に到達する能力によっても示唆されるように、原則として体内のどこでも発生する可能性があります。げっ歯類の前臨床生体内 分布研究における臓器および組織 [ 1、2 ]。
プロドラッグには、その活性部分の薬理活性がありません。ただし、それらは医薬品の全体的な安全性と毒性プロファイルに寄与する可能性があるため、通常、それらの評価は新しい製剤の全体的な評価に含まれます [ 19 ]。
4.1. SARS-CoV-2 S タンパク質 mRNA の薬理学
COVID-19 mRNAワクチンに含まれるSARS-CoV-2 Sタンパク質mRNAには、複雑な薬理作用があります。このトピックは最近、mRNA ワクチンがレトロポジションと統合によって最終的にヒト細胞の
ゲノムを変更する可能性に焦点を当てた優れたレビューの対象となっています [ 21 ]。著者は、ゲノム統合の安全性の問題に具体的に対処する実験を求めることで締めくくっています [ 21 ]。実際、感染したヒト細胞のゲノムへの SARS- CoV -2 配列の
DNA コピーの統合が最近報告されており、患者由来の組織でキメラ転写物が検出された [ 22 ]。 、 24、25 ]。_ それにもかかわらず、最近、発症から163日目と426日目に長いCOVID-19症状を示した2人の患者の虫垂、皮膚、乳房組織にSARS-CoV-2 RNAと抗原が残存していることを示す症例報告が発表された [ 26 ] . 驚くべきことに、BioNTech–Pfizer COVID-19 mRNA ワクチンの細胞内逆転写は、ヒト肝細胞株 Huh7 で in vitro で示されている [ 27 ] が、その関連性は in vivo モデルで評価されるのを待っている [ 28 ]]。それにもかかわらず、この問題は、例えば、mRNA-1273 または BNT162b2 COVID-19 ワクチン [ 9 ] およびワクチン接種後何ヶ月も経過したPASC様症状を有するワクチン接種対象の循環単球におけるSタンパク質の発生[ 11 ]。
4.2. Sタンパク質の薬理学
COVID-19 mRNAワクチンに含まれるSARS-CoV-2 Sタンパク質mRNAの翻訳は、Sタンパク質の内因性産生をもたらします。S タンパク質の主な分子標的を 表 1にまとめます。
4.2.1. アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2)
ACE2 は、血管収縮剤のアンギオテンシン II を血管拡張剤のアンギオテンシンに代謝するペプチダーゼです (1–7)。ACE2 は可溶性および膜結合型で存在し、後者は胃腸管、腎臓、および心臓を含む多くの臓器で発現しています。SARS-CoV の細胞侵入は、ACE2 に結合する S タンパク質に依存する [ 35 ]。血小板凝集、血栓症、炎症、および高血圧やその他の心血管疾患の潜在的な引き金としての ACE2 へのワクチン誘導 S タンパク質結合は、洞察力に富んだレビューの対象となっています [ 36 , 37 ]。
4.2.2. CD147
CD147 は、免疫グロブリンスーパーファミリーの膜貫通型糖タンパク質であり、エンドサイトーシスによって SARS-CoV-2 が宿主細胞に侵入するのを媒介することが示唆されています [ 31 ]。SARS-CoV-2 S タンパク質と CD147 の相互作用は、細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2 (ERK1/2) のリン酸化/活性化の刺激を介してヒト心周皮細胞機能を破壊するため、S タンパク質誘導性微小血管の潜在的な追加メカニズムを表していますダメージ[ 38 ]。Sタンパク質は、報告されたSタンパク質-CD147親和性と一致して、1μg/ mLの濃度で、したがってnM濃度範囲で心周皮細胞機能を破壊しました（ 表1）。COVID-19 の間、S タンパク質と CD147 の相互作用は、心筋細胞の損傷 [ 39 ] や赤血球の形態の変化に関与しており、最終的には過粘稠症候群 [ 40 ] や溶血性貧血 [ 41 ] を引き起こし、神経変性プロセスを引き起こす可能性さえある[ 42 ]。ワクチン誘発性 S タンパク質の安全性に対するこれらの発見の関連性は、考慮されたことはありません。
4.2.3. TLR
Toll 様受容体 (TLR) は、特定の病原体関連分子パターンを認識して細胞内シグナル伝達イベントを開始し、I 型インターフェロン、炎症性
サイトカイン、およびケモカインの分泌をもたらす、パターン認識受容体ファミリーに属する膜貫通タンパク質のグループです [ 43 ]。いくつかの TLR は、COVID-19 および COVID-19 ワクチンの効果に関与している可能性があります。ただし、最も強力な証拠は暫定的に TLR4 と TLR2 を示しています。
分子ドッキング研究では、S タンパク質三量体が TLR4 に直接結合することが示されています [ 32 ]。S タンパク質と TLR4 の結合は TLR4 シグナル伝達を活性化し、ACE2 の膜発現の増加とそれに続く SARS-CoV-2 侵入の強化をもたらす可能性があり、肺の損傷、心筋炎、および多臓器損傷に関与する過剰な炎症反応の直接的な強化をもたらす可能性があります。 [ 44 ]。
TLR2 は、S タンパク質への in vitro 曝露後のヒトおよびマウスの
マクロファージおよび肺上皮細胞における炎症性サイトカインおよびケモカインの産生増加に関与している [ 33 ]。驚くべきことに、細胞内で S タンパク質を発現する上皮細胞は非炎症性ですが、共培養するとマクロファージで炎症反応を誘発します。これらの実験では、NF-κB 経路の活性化と、Tlr2 欠損マクロファージにおける S タンパク質に対する応答の欠如によって、TLR2 の関与が示されている [ 33 ]。
COVID-19 ワクチンの効果における TLR4 または TLR2 への S タンパク質結合の役割は調査されていません。しかし、BioNTech-Pfizer COVID-19 mRNA ワクチンを健康な被験者にワクチン接種すると、TLR4 および TLR7/8 リガンドに対する
自然免疫細胞の応答が減少し、真菌によるサイトカイン応答が増加することを示す、少なくとも 1 つのプレプリント研究が存在する [ 45 ]。これらの所見の臨床的意義は現在不明です。
4.2.4. ERα
市販のタンパク質マイクロアレイ法と表面プラズモン共鳴動力学分析を使用して、SARS-CoV-2 S タンパク質が高親和性エストロゲン受容体アルファ (ERα) と結合することが最近示された [ 34 ]。現在、bioRxiv および PubMed Central でプレプリントとして入手できるこの研究には、培養細胞株での in vitro 実験も含まれています。特に関連性があるのは、10 ng/mL (約 0.13 nM) の濃度の S タンパク質が、強力で選択的なラロキシフェンの能力によって示唆されるように、ER の活性化を通じて乳癌細胞株 MCF-7 の増殖を増加させたことです。 ER モジュレーター、この効果をブロックする [ 34]。S タンパク質-ERα 相互作用の臨床的関連性は、肺胞マクロファージにおける ERα 発現の増加と ERα-S タンパク質の共局在化を示す、SARS-CoV-2 に感染したげっ歯類およびヒトの肺組織における死後実験によって示唆されている [ 34 ]。SARS-CoV-2 S タンパク質がエストロゲン様の特性を備えている可能性は、COVID-19 ワクチン接種後に一般的に観察される月経不順を解釈するための新しい手がかりを提供する [ 46 ]。一方、エストロゲン様化合物は、乳がんの発症と進行における確立された要因である [ 47]; したがって、ERαに対するSタンパク質の高い親和性は、SARS-CoV-2感染およびCOVID-19ワクチン接種が乳がんに及ぼす可能性のある影響についての詳細な調査を促進するはずです。
4.2.5. SARS-CoV-2 S タンパク質単独でヒト細胞に直接影響を与える
SARS-CoV-2 S タンパク質は、他のウイルス成分が存在しなくても、ヒト細胞に直接影響を与える [ 48 ]。例えば、ヒト肺動脈平滑筋細胞または内皮細胞を 10 ng/mL (0.13 nM) SARS-CoV-2 S タンパク質 S1 サブユニットで処理すると、細胞増殖シグナル伝達が活性化されます。この効果は、患者の肺血管壁の肥厚と一致します。 COVID-19で亡くなった人 [ 49]。別の研究では、ヒト肺胞上皮細胞株 A549 またはヒト肝臓上皮細胞株 Huh7.5 に SARS-CoV-2 S タンパク質を一過性にトランスフェクトすると、炎症性 NF-κB および AP-1 転写因子の活性化が増加することが示されました。 p38 および ERK マイトジェン活性化プロテインキナーゼの、ACE2 タンパク質発現のダウンレギュレーションとその後のアンギオテンシン II タイプ 1 受容体の活性化を通じて、最終的にインターロイキン (IL)-6 の放出の増加をもたらす [ 50]。SARS-CoV-2 S タンパク質を一過性にトランスフェクトした細胞株は、ワクチンによる S タンパク質の内因性産生の結果を十分に反映している可能性がありますが、SARS-CoV-2 S タンパク質を使用した in vitro 実験では、遊離型の影響が予測される可能性があります。血漿および細胞外液中の浮遊タンパク質。
要約すると、SARS-CoV-2 S タンパク質 mRNA と S タンパク質自体の両方が、潜在的な毒性学的問題を伴う複雑な薬理学的プロファイルを示します。しかし、これらの問題はいずれも、販売承認につながった研究 [ 1、2 ]では 考慮されませんでした。これは 、まず第一に、規制の観点から、これらの製品が従来のワクチンとして扱われたためです.
5. 医薬品としての COVID-19 mRNA ワクチン: 規制への影響
COVID-19 mRNA ワクチンの性質を定義することは、単に科学的意見の対立の問題ではありません。規制当局は、これらの製品をアプリオリに従来のワクチンと定義しており、その結果、その後の販売承認のためにCOVID -19 ワクチンの申請を評価する際に、該当する製品ガイドライン [51、52] を参照 し ました。ワクチンの評価に関するガイドラインは、免疫系を刺激する能力に明らかに焦点を当てています。なぜなら、ワクチンは、抗原および抗原調製物のみを扱うことを意図しており、他に期待される活動はありません。一方、医薬品の評価に関するガイドラインは、薬力学、薬物動態学および臨床薬理学。
5.1. 前臨床評価
ワクチンの非臨床評価に関する WHO のガイドライン [ 51 ] によると、「 ワクチン製品の薬力学的研究は、一般に免疫原性を評価するために実施されます。しかし、薬力学研究は、アジュバントの薬理学を含むように拡張することもできます」（43ページ）、「 毒性研究では、製品が局所炎症反応を引き起こす可能性、およびリンパ節への影響の可能性、全身毒性および」（ 47ページ）、「 遺伝毒性試験は通常、最終的なワクチン製剤には必要ありません」（50 ページ）、および「 薬物動態研究（例えば、ワクチン成分の血清または組織濃度を決定するため）は通常必要ありません」（51ページ）。
比較のために、ヒト用医薬品の技術要件調和国際評議会 (ICH) ガイドライン、ヒト臨床試験の実施に関する非臨床試験および医薬品の販売承認 [ 53 ] は、「 一次薬力学試験(in vivo および/またはin vitro ) […] 目的の治療標的に関連する物質の作用機序および/または効果を調査することを意図したもの」および「 心血管系、中枢神経系および呼吸器系への影響の評価を含む安全性薬理試験 [を含む]」（5ページ）。トキシコキネティクスおよび薬物動態研究 (吸収、分布、代謝、排泄を含む)、および急性および反復投与毒性も必要であり、遺伝毒性研究は、
遺伝子変異のアッセイとして必須です (単回投与の臨床開発試験をサポートするため)。または哺乳動物系における染色体損傷のアッセイとして（複数回投与の臨床開発試験用）。
COVID-19 ワクチンに含まれる SARS-CoV-2 S タンパク質 mRNA と結果として得られる S タンパク質の両方の複雑な薬理学的プロファイルは、それらの全身性性質の証拠とともに、医薬品に推奨される包括的な評価により適合します。評価は、従来のワクチンに必要な免疫原性に焦点を当てていました。残念ながら、後者は EMA の評価 レポート [ 1、2]。結果として、これらの製品の前臨床評価には、二次薬力学研究、安全性薬理研究、薬力学的薬物相互作用研究、従来の薬物動態または生体内分布研究、および/または遺伝毒性研究が含まれておらず、これらすべての省略は EMA によって許容可能/同意可能であると定義されています。人用医薬品委員会 (CHMP)。具体的には、EMA評価レポートは、上記のセクション4で説明されているSARS-CoV-2 Sタンパク質mRNAおよび/またはSタンパク質の薬理学的および機能的特性について言及していません 。
5.2. 臨床評価
ワクチンの臨床評価に関する WHO ガイドライン [ 52 ] は、WHO の非臨床ガイドラインと一致しており、まず第一に、候補ワクチンの免疫原性と結果として生じる防御効果の評価を扱っている。医薬品に関する ICH ガイドラインの最も顕著な違いの 1 つは、「 ワクチンの多くの臨床試験では、通常の臨床検査 (血液学、化学、尿分析) に関するデータの収集は必要ない」ということです。」（564ページ）。実際、臨床検査は、わずか数十人の参加者が登録された試験プログラムの小規模なフェーズ I 部分でのみ実施されました。このような少量のサンプルでも、検査室でのいくつかの変化を特定するには十分でした。たとえば、BioNTech-Pfizer の第 I 相試験では、各投与群で 8.3% から 33.3% のグレード 3 のリンパ球数の減少が記録され、他の 2 人の参加者でグレード 2 の好中球減少症が記録されました [ 54 ]。そのような発見にもかかわらず、その後、臨床検査評価は第 III 相試験に含まれませんでした [ 55 ]。
新しい医薬品の全体的な安全性評価における臨床検査室評価の重要性は、ICH ガイドラインで十分に説明されています。Common Technical Document (CTD) Efficacy (M4E) [ 56 ] によると、新薬申請における臨床データの構造と形式、および「 血液学、臨床化学、尿検査を含む臨床検査のパターンの変化の詳細な報告」について説明しています。および必要に応じてその他のデータ」は、観察された有害事象の解釈に不可欠です。特に、CTD は、「 実際の、または可能性のある重大な医学的影響を反映した検査所見」を検討することを明確に推奨しています。 どの被験者が極端な臨床検査値異常（「異常値」）を経験したかを
調べることは、特定の有害事象のリスクが特に高い個人のサブグループを特定するのに役立つ可能性があります」（有害事象の分析のセクション2.7.4.2.1）。
自然発生的な研究が存在し、COVID-19 ワクチンが誘発する影響をよりよく特徴付けるためにワクチン接種後の臨床検査の有用性を示唆し、最終的に臨床的に関連する有害反応の発症のリスクがある可能性のある被験者を特定します。例えば、BioNTech-Pfizer ワクチンを接種した 143 人を含む、281 人の予防接種を受けた被験者を対象とした研究では、6.8% (BioNTech-Pfizer ワクチンを接種した人の 5.6%) がワクチン接種後に抗 PF4/ポリアニオン抗体の検査で陽性であったことが示されました [ 57]。抗 PF4/ポリアニオン抗体は、ワクチン誘発性の免疫性血栓性血小板減少症 (VITT) と関連しており、この研究では、抗体レベルが血小板凝集を誘発するほど高くなることはありませんでしたが、抗 PF4/ポリアニオン抗体を持つ被験者はリスクのあるサブグループと見なすことができます。その結果、長期的なモニタリングと最終的にはタイムリーな治療が提供されました。心血管リスク評価のために心臓病クリニックで追跡された 566 人の患者を考慮した別の研究では、BioNTech-Pfizer または Moderna mRNA ワクチン後の急性冠症候群の 5 年間のリスクを予測することが知られているさまざまな炎症マーカーの増加が記録されている [ 58]、心血管イベントのリスクがある被験者を特定するために、これらのマーカーの予測値を評価する機会を示唆しています。さらなる例として、SARS-CoV-2 ワクチン接種後に COVID-19 (PASC) 様症状の急性後遺症を経験した 50 人の患者の血液中に、血小板活性化と炎症誘発性サイトカインの増加のマーカーが見つかりましたが、健康な 10 人では見つかりませんでした。被験者またはPASCのような症状のない35人のワクチン接種被験者[ 11 ]。この検査パターンが、COVID-19 ワクチン接種後のある種の有害事象のバイオマーカー シグネチャを表しているかどうかは、検討に値するでしょう。
COVID-19 ワクチンの臨床評価に臨床検査室での評価を含めなかったために、多くの政府や機関はこの「証拠がないことを不在の証拠として」取り、結果として、いかなる実施も推奨しない (場合によっては反対するように忠告することさえある) ことになりました。予防接種前後の検査です。イタリアでの顕著な例は、全国外科医および歯科医師連盟 (FNOMCeO) によって採用された立場です [ 59 ]。
5.3. 市販後安全性評価
COVID-19 mRNA ワクチンは、以前に承認された医薬品には含まれていない新しい活性物質を含んでいるため、EMA の追加監視リストに含まれており、条件付きの販売承認の下で承認されています [ 1、2 ]。ただし、これらの製品のリスク管理計画には、心筋炎/心膜炎、小児被験者および妊娠中の安全性などに対処するためのいくつかの追加の特定の研究が含まれていますが、市販後の安全性評価のほとんどは基本的に、医師、その他の医療従事者、および一般市民から送信された個々の自然発生的な有害事象報告の受領とレビュー [ 60、 61 ]。
このアプローチには、2 つの大きな制限があります。最初のものはよく知られている過少報告であり、「通常」の時間では、すべての有害事象の 82 ～ 98% のオーダーで推定されており、深刻な/重篤な事象の場合はさらに高くなります [ 62 ]。ただし、COVID-19 ワクチンの場合、そのような過少報告はさらに劇的かつ極端になる可能性があります。COVID-19ワクチンの監視に関する最新のイタリアの報告を見てみましょう[ 63』に、約1年半のモニタリングをまとめました。この報告書には明らかに 93% の自発的な報告と、「積極的なファーマコビジランス」の詳細不明の研究から得られた追加の 7% の報告が含まれているようです。ただし、重要な問題は、AIFA が 100,000 回の投与あたり約 100 件の疑わしい有害事象を報告している一方で、同じ期間に、米国の積極的
監視システムである v-safe が、最初の投与後に 100,000 回の投与あたり約 68,600 件の局所反応と 52,700 件の全身反応を記録したことです。 2 回目の投与後、100,000 回の投与あたり 71,700 の局所反応と 70,800 の全身反応、つまり 100,000 の局所反応あたり 70,300、100,000 の全身反応あたり 61,750 [ 64]。v-safe データを標準参照として使用すると、AIFA 自発的報告システムは約 99.92% の割合で問題を抱えています。つまり、システムに報告される有害事象は 1,000 件に 1 件未満です。重度の有害事象（すなわち、恒久的な機能障害または損傷を防ぐための介入が必要な事象、障害または恒久的な損傷をもたらす事象、入院が必要または長期化する事象、先天異常/先天性欠損症を引き起こす事象、死亡に至る事象）の場合、過少報告はさらに高くなります。 AIFA は 100,000 回の投与あたり 3.8 件の重篤なイベントを報告し、v-safe は 100,000 回の投与あたり 17,700 件を報告しています。したがって、EMA の追加の監視にもかかわらず、イタリアを参考にしています (実際、そうです。
https://www.adrreports.eu/ — 2022 年 9 月 8 日にアクセス)、これらの製品のファーマコビジランス システムは、1000 イベントあたり 999 件以上の重大な有害事象、および 5000 件あたり 4998 件以上の重大な有害事象を見逃している可能性があります。
ただし、COVID-19 ワクチンの市販後調査の過小報告は、COVID-19 ワクチンを医薬品ではなく従来のワクチンと見なすことの結果と比較すると、小さな問題です。疑わしい有害事象の自発的な報告は、実際に正式な症例因果関係の評価を受けなければなりませんが、これは従来のワクチンと医薬品では大きく異なる手順に基づいています。医薬品の標準化された症例因果関係評価に関するウプサラ監視センターのガイドラインで述べられているように、「 ファーマコビジランスは未知の予期しない有害反応の検出に特に関係しているため、以前の知識や統計的可能性などの他の基準は、システム内であまり重要な役割を果たしません。[ 65 ] それどころか、予防接種後の有害事象の因果関係評価に関する WHO ガイドライン (AEFI) は、次のように述べてい ます。正しく投与された場合、そのようなイベントを引き起こす可能性がありますか?」「この患者では、イベントはワクチン投与後の妥当な時間枠内に発生しましたか?」関心のあるイベントの発生のバックグラウンド率を考慮し、集団がワクチンを接種した後、そのイベントの観察された率がバックグラウンド率を超えているかどうかを判断することが重要です」[ 66]。これら 2 つの導入文を比較すると、医薬品の因果関係評価が「 未知の予期しない」副作用を特定することを明確に目的としていることが明確に示されています。この目的のために、「 以前の知識と統計的な可能性」は重要な問題ではないことが明確に述べられています。一方、従来のワクチンの因果関係評価では、「 公開された査読済み文献の
エビデンス」を前提条件と見なし、「 その事象の観察された割合がバックグラウンドの割合を超えている」ことを必要とします。」。ワクチンに必要な前提条件は、一種のキャッチ 22 (米国の作家 J. ヘラー (1923–1999) による小説 (1961) のタイトルから) です。文献は同様のワクチン関連の出来事を発表しますが、関係が認められるまではほとんど起こりません. 実際、一般的に、従来のワクチンの因果関係評価ガイドラインは、評価の開始から、有害事象を説明し、ワクチンの役割を除外する可能性のあるすべての「他の原因」を考慮することを推奨しているため、広く批判されてきました. その後、ワクチンと事象の因果関係に
生物学的妥当性と時間的適合性があったとしても、ガイドラインでは、ワクチンがその事象を引き起こした可能性がないという可能性のある証拠を探すことを推奨しています。したがって、ワクチンに関する WHO のガイドラインは非常に厳格であり、ワクチンを除外する傾向があります [ 67、68 ]。_ この方法論的アプローチの結果は、COVID-19 ワクチン関連心筋膜炎を例として説明し、議論します。
ケーススタディとしての心膜炎
2021 年 6 月まで、米国疾病管理予防センターは、COVID-19 mRNA ワクチンと心筋炎との関連性を可能性があると見なしていましたが、自発的な報告に基づくと、発生率は 10 万人あたりわずか約 0.5 例でした [ 69 ]。しかし、2021 年 8 月に、ワシントン、オレゴン、モンタナ、およびカリフォルニア州ロサンゼルス郡の 40 の病院のネットワークからのデータによると、COVID-19 ワクチン接種後に心筋炎または心膜炎の診断を受けた救急部門または入院患者の数は 1 人にもなる可能性があります。心筋炎では 100,000 人あたり、心膜炎では 1.8 人 [ 70]、したがって、研究がケア環境外の症例および無症候性心筋炎または心膜炎の症例に対処していなかったとしても、CDCファーマコビジランスシステムへの過少報告の直接的な証拠を提供します. その後、他の多くの研究では、大規模なヘルスケア データベースにクエリを実行し、[ 71 , 72 ]のようにさらに高い数値を報告することで、この問題に対処しました 。また、COVID-19 ワクチンと COVID-19 関連のリスクを比較することを目的とした研究もいくつかあります。主な例は、COVID-19 ワクチン接種の英国国立予防接種 (NIMS) データベースのデータに基づいています [ 73]。著者らは、NIMS データベースのデータを、個々の患者レベルで、死亡率、入院、SARS-CoV-2 感染に関する全国データにリンクし、たとえば、一般集団では、BioNTech-Pfizer ワクチン、モデルナワクチンとSARS-CoV-2感染は、暴露された1,000,000人あたりそれぞれ1、16、および40例の心筋炎と関連しており、40歳未満の人々では、暴露された1,000,000人あたり、それぞれ5、23、および10例の過剰な症例があった[ 73]。ただし、驚くべきことに、COVID-19 ワクチンに関連するリスクの評価は、通常、心筋膜炎の既往のある人や COVID-19 の既往のある人を予備的に除外することを意味し、代替ワクチンの存在を支持する WHO AEFI ガイドラインに暗黙のうちに同意しています。したがって、ワクチンの役割を除外し [ 66 ]、医薬品に関するウプサラ監視センターのガイドラインとは対照的に、以前の疾患および/または併存疾患を潜在的な原因として考慮している [ 65 ]]。実際、
フランスの人口の 99% 以上をカバーするフランス国民健康データ システム (SNDS) のデータに基づく研究では、最近、COVID-19-mRNA ワクチン関連の心筋炎または心膜炎のオッズ比がオンになっていることが示されました。過去 30 日間に SARS-CoV-2 感染の病歴がある患者はそれぞれ平均 6.3 および 3.9 であり、心筋炎または心膜炎の病歴がある患者では最大 140 および 250 である [ 74 ]。
WHO AEFI ガイドラインによって提供された推奨事項のもう 1 つの結果は、ある種の生物学的妥当性に基づいて、リスクが増加する時間枠を事前に特定する必要があることです [ 66]。通常、従来のワクチンに対する有害反応の大部分は、過剰または偏った炎症および
免疫反応が原因で発生すると予想されます。したがって、時間枠は狭いです。上記の例を含む COVID-19 ワクチンに関するほとんどの研究では、時間枠は通常、各投与後 2 週間、場合によってはワクチン接種サイクルの完了後 4 ～ 6 週間に設定されています。このような狭い時間枠は、例えば、イタリア医薬品庁 (Agenzia italiana del farmaco、AIFA) などの規制機関によっても採用されており、深刻で致命的なイベントであっても、わずか 2 週間の時間枠が適用されることを公然と宣言しています [ 75]。この制限的なアプローチの結果のおおよその推定値は、COVID-19 mRNA に続く 38 週間にわたる一連の重大な有害事象の頻度を評価する、米国退役軍人省の国民医療データベースの最近の研究によって提供されます。ワクチン [ 76]。結果は、BioNTech-Pfizer 製品では 10,000 件あたり 1512.9 件のイベント、Moderna 製品では 10,000 件あたり 1422.3 件のイベントの発生を示しており、BioNTech-Pfizer グループでは 10.9 件の虚血性脳卒中、14.8 件の心筋梗塞、11.3 件のその他の血栓塞栓イベント、17.1 件の腎臓が過剰に発生しています。これは、ワクチン接種を受けた被験者 10,000 人あたり合計 53.1 件の重大な有害事象であり、これは約 200 人に 1 人です。 –ファイザーとモデルナのmRNAのCOVID-19ワクチン、ブライトン共同研究の特別な関心のある有害事象に焦点を当てる [ 77]。BioNTech–Pfizer および Moderna mRNA ワクチンは、COVID-19 の減少のリスクと比較して、約 2 か月の中央値追跡調査に基づいて、10,000 人あたり 12.5 の特別に関心のある重大な有害事象のリスクの絶対増加と関連していました。参加者 10,000 人あたり 2.3 (BioNTech–Pfizer) および 6.4 (Moderna) の
プラセボ群と比較した入院 [ 77 ]。
要約すると、COVID-19 mRNA ワクチンの市販後の安全性評価を自発的な有害事象報告システムだけに基づいて作成することは、前例のないレベルの過少報告によってバイアスがかかる可能性があります。さらに、レポートの因果関係評価に WHO AEFI ガイドラインを使用すると、主にワクチン接種後の時間枠が狭すぎることや、以前の疾患および/または、潜在的な原因としてではなく、別の説明としての併存疾患 [ 66 ]。特に、 セクション 2ですでに説明したように、タイム ウィンドウに関しては、、特にワクチン接種後に有害事象を起こした被験者において、ワクチン由来のSタンパク質がワクチン接種後数ヶ月間持続することを示す証拠が増え ている [ 8、11、12 ]。特に、COVID-19 ワクチン接種後 2 か月近くまでの心筋炎患者の心内膜心筋生検におけるワクチン由来の S タンパク質の発生はパラダイムです [ 10 ]。
最後に、BioNTech–Pfizer COVID-19 mRNA ワクチンの 2 回目の投与を受けた 13 ～ 18 歳の 301 人の学生の心血管への影響を体系的に調べた最近の研究は、集中的な安全性モニタリング アプローチによって何が達成できるかについての優れた証拠を提供しています。 (2.3%) 少なくとも 1 つの心臓バイオマーカーの上昇または陽性の検査評価を示し、1 人の参加者は心膜炎、2 人の参加者は心膜炎の疑い、4 人の参加者は無症候性心筋炎の疑いがあった [ 78 ]。これらの調査結果は、ワクチンに関する現在入手可能な情報に基づいて、ワクチン接種後の副作用の頻度を SARS-CoV-2 感染と比較することは少なくとも非現実的であることを示しています。
6. 結論
mRNAの翻訳は潜在的に、そして最も重要なことに、あらゆる組織や器官で予測不可能に起こるため、脆弱な組織での不適切な産生は、局所組織損傷の主要な危険因子であり、心筋炎、中枢神経障害、末梢神経障害を引き起こす可能性があると容易に推測できます。 、血管障害、ミオパシー、内分泌障害、およびその他の疾患は、S タンパク質発現 (または全身循環からの局所分布) の位置と量に応じて異なります。さらに、異なる組織によってタンパク質合成の効率が大きく異なることはよく知られているが、これがmRNAワクチンの有効性と安全性に関連するかどうか、またどの程度関連するかについて、これまで誰も評価していない[ 79 .]。例えば、代謝標識技術は、変化した筋肉量と機能の状態でヒト筋肉におけるタンパク質合成の流速を測定するために開発されており [ 80 ]、S タンパク質の期待される産生を予測するための同様のアプローチを開発することは興味深いかもしれません。 COVID-19ワクチン接種後。ワクチン誘発性の S タンパク質の性質に関する知識は、投与量と投与間隔の観点から、個々のワクチン接種計画を決定するのにも大いに役立ちます。我々は最近、他のペプチドの実験データに基づいて S タンパク質クリアランス (CL) の可能性を推定した [ 15]; ただし、他の薬物で既に確立されている単純で従来のアプローチを使用して、ヒトの S タンパク質 CL を直接測定することは簡単です。ワクチン誘発性 S タンパク質の体内分布および体内動態に関する詳細な知識により、その薬物動態および薬力学の統合が可能になり、したがって、個々の被験者におけるその効果の経時変化の説明が可能になり、例えば、用量および投与の個別化につながる可能性が高くなります。主要な悪影響のリスクがある被験者のタイムリーな特定。S タンパク質への RNA 翻訳に関与するリボソーム機構や、ACE2 受容体の多型 [ 81 ]などの敏感なメカニズムと標的の薬理遺伝学を モデルに組み込む必要があります。
残念ながら、現時点では、これらすべての側面に対処して管理し、意識的、的を絞った合理的な方法で COVID-19 mRNA ワクチンを使用するために必要な情報がほとんどありません。現在の意見書は、医薬品のために開発された適切なアプローチを使用して、これらの製品に関する研究を優先し、それらの薬毒物学的プロファイル、性質、臨床薬理および安全性を評価するためのガイダンスを提供することを目的として書かれました。ワクチンに含まれる SARS-CoV-2 S タンパク質 mRNA とワクチン由来の S タンパク質の薬理学と機能プロファイルについて説明しました。ただし、これらの薬物の薬理学的および臨床的評価では、医薬品の調製も考慮に入れる必要があることを十分に認識しています。これは、新しく開発された脂質ナノ粒子 (
LNP) への mRNA のカプセル化に基づいています。LNP は、これらの製品の反応原性と免疫原性に寄与する可能性が高く、その炎症誘発性が懸念される [ 82 ]。さらに、LNPs は mRNA の安定性にとって重要であり、LNPs にカプセル化された mRNA の構造が確立されていないことは注目に値する [ 83 ]。そのような不確実性がmRNAの安定性とこれらの製品の全体的な医薬品の品質に影響を与えるかどうか、およびどの程度影響するかは、それらの使用を改善するために対処しなければならない別の問題です [ 84 , 85 ].
COVID-19 mRNAワクチンの品質と安全性に大きな影響を与えるもう1つの重要な問題は、いわゆる「適応」ワクチンの承認に関するもので、これは出現するSARS-CoV-2バリアントから保護することが期待されている [ 86、87 ]。このような製品は、ワクチン接種後の循環抗体のレベルと in vitro 中和活性に焦点を当てた小規模な免疫原性研究の結果に従って認可されている [ 88 ]。しかし、SARS-CoV-2 S タンパク質 mRNA の薬理学的プロファイルと結果として得られる医薬品に関する上記の問題を考慮すると、製品を「安全であると見なすことに伴うリスク」 それは別のmRNA配列の問題にすぎない」ということは明らかなはずです。
要約すると、これまで COVID-19 mRNA ワクチンを単なる従来のワクチンと見なしてきたことの落とし穴を強調し、最も緊急に必要とされる前臨床、臨床、および市販後の安全性評価を示しました。COVID-19 mRNAワクチンは実際には医薬品であるため、その薬物動態と薬力学、そしておそらく薬理遺伝学も適切に特徴付けられなければならない[ 89] 合理的かつ的を絞った使用のための確かな背景知識を提供することで、同じ用量の同じワクチンは誰にとっても良いものであり、副作用は偶然に起こるという誤解によるこれらの製品の「さいころ遊び」をやめさせます。COVID-19 mRNAワクチンの正確で厳密かつ完全な評価は、安全で効果的な使用について国民を安心させ、最終的にワクチンへの躊躇を克服するために非常に重要です。
著者の貢献
MC は原稿の最初のドラフトを書き、FM は原稿の最終版に重要な知的内容を提供しました。すべての著者は、原稿の公開版を読み、同意しました。
資金調達
この研究は外部からの資金提供を受けていません。
治験審査委員会の声明
適用できない。
インフォームド コンセント ステートメント
適用できない。
データの可用性に関する声明
適用できない。
謝辞
著者は、洞察に満ちた批評を通じて、この意見で議論された問題の多くをよりよく発展させるのに大いに役立った匿名の査読者に感謝しています. また、独立医療科学委員会 (CMSi —
https://cmsindipendente.it/、2022年 9 月 8 日にアクセス)、特に市販後の AIFA と v-safe システムの比較について Alberto Donzelli に感謝します。 COVID-19 mRNA ワクチンの安全性評価 ( セクション 5.3 )。
利益相反
著者は利益相反を宣言していません。
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